Funkcje poznawcze u chorych na cukrzycę
Wśród pacjentów chorych na
cukrzycę zwykle po kilku lub kilkunastu latach od rozpoznania choroby obserwuje
się nieprawidłowości w funkcjonowaniu wielu narządów, które są wynikiem
zaburzeń metabolicznych. Wieloletni, źle kontrolowany proces chorobowy
nieuchronnie prowadzi do zmian o charakterze mikro- i makroangiopatii,
takich jak: retinopatia, nefropatia i neuropatia, choroba niedokrwienna
serca, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu. W przebiegu cukrzycy
nierzadko zapomina się o zmianach dotyczących ośrodkowego układu
nerwowego. Mogą one wywierać istotny wpływ na codzienne funkcjonowanie chorych,
a co za tym idzie na realizowanie poszczególnych elementów procesu
leczniczego zależnych od pacjenta, a więc i ostateczny sukces
terapeutyczny.
W ciągu ostatniej dekady dużą
popularność zdobyły narzędzia służące do oceny funkcji poznawczych. Rozwój
diagnostyki psychometrycznej sprawił, że wielu badaczy podjęło się oceny tych
funkcji także wśród chorych na cukrzycę. Pomimo że temat oceny funkcji
kognitywnych wśród diabetyków wydaje się być nowy, warto zauważyć, że już
w 1684 roku angielski lekarz Thomas Willis zwrócił uwagę na różnicę pomiędzy
funkcjonowaniem poznawczym osób chorych na cukrzycę i osób zdrowych [1].
Ponowne zainteresowanie tematem miało miejsce dopiero na początku XX wieku,
kiedy to Mills i Root w jednej ze swoich prac udowodnili, że osoby
chore na cukrzycę w porównaniu ze zdrowymi mają słabszą pamięć, większe
trudności z wykonywaniem zadań arytmetycznych i gorszą sprawność
psychoruchową [2]. Prace kolejnych autorów potwierdzały zazwyczaj
niekorzystny wpływ cukrzycy, zarówno typu 1, jak i 2, na funkcje
kognitywne, choć pojawiały się również doniesienia wykluczające wpływ
izolowanej choroby na funkcjonowanie poznawcze pacjentów.
O ile niezaburzone funkcje
poznawcze warunkują prawidłowe funkcjonowanie pacjenta w rodzinie i społeczeństwie
oraz odpowiednie leczenie własnej choroby, o tyle zaburzenia w zakresie
tych funkcji mogą te procesy znacznie utrudniać. Obok pamięci, funkcji językowych
i wzrokowo-przestrzennych do najważniejszych domen poznawczych zaliczamy
również myślenie abstrakcyjne, zdolność do planowania przyszłości, rozwiązywania
zadań i oceniania oraz dokonywania wyborów.
Coraz większa liczba publikacji
dotyczących związku pomiędzy cukrzycą i funkcjami poznawczymi potwierdza
częstsze występowanie łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych (ŁZP) wśród osób
chorych na cukrzycę. Pacjenci ci charakteryzują się istotnym pogorszeniem pamięci
świeżej, a także często nieznacznym pogorszeniem innych obszarów
poznawczych, takich jak szybkość psychomotoryczna, uwaga, przetwarzanie
informacji, zdolności werbalne i funkcje wykonawcze. W początkowym
etapie choroby prosta codzienna aktywność (np. jedzenie, mycie, ubieranie się)
nie jest zaburzona. Osoby z ŁZP charakteryzują się jednak szybszą progresją
zmian w kierunku umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń poznawczych niż osoby
zdrowe, u których podobne zmiany (jednak o mniejszej dynamice) są
naturalnym następstwem procesu starzenia się. W przebiegu zaburzeń funkcji
poznawczych może dochodzić do pogorszenia aktywności złożonej, takiej jak np.
analiza złożonych informacji czy planowanie przyszłości.
Obecnie najczęściej stosowanymi
diagnostycznymi kryteriami ŁZP są kryteria Mayo Clinic Group, określające ŁZP
jako stan przejściowy pomiędzy fizjologicznym starzeniem się
i prawdopodobną chorobą Alzheimera [3,4].
Niezaburzone funkcjonowanie
poznawcze stanowi warunek niezbędny do prawidłowego postępowania z własną
chorobą. Wstępny etap leczenia cukrzycy to edukacja, na której opierają się
dalsze fazy procesu terapeutycznego. Zrozumienie znaczenia modyfikacji stylu i trybu życia stanowi klucz do sukcesu w leczeniu
cukrzycy. Osoby z zaburzeniami funkcji poznawczych, w zależności od
stopnia ich nasilenia mogą nie być w stanie zrozumieć istoty podstawowych
zasad radzenia sobie z chorobą. Oczywiście oprócz znajomości elementarnych
kanonów żywienia, znaczenia utrzymywania prawidłowej masy ciała, regularności
spożywania posiłków, a także roli aktywności fizycznej,
osoba chora na cukrzycę powinna posiadać wiedzę na temat stosowanych leków.
W przypadku leczenia insuliną niezbędne są: znajomość zasad jej
wstrzykiwania i doboru odpowiedniej dawki z uwzględnieniem rodzaju
i czasu spożycia posiłku i ewentualnego wysiłku fizycznego. W przypadku preparatów doustnych również
konieczne jest ich stosowanie zgodnie z zaleceniami. Pacjent powinien znać
objawy stanów takich jak hipoglikemia czy kwasica ketonowa, potrafić im zapobiegać, a w razie ich wystąpienia wiedzieć
jak prawidłowo z nimi postępować.
Wiedza na temat zapobiegania
przewlekłym powikłaniom występującym w przebiegu cukrzycy jest niezbędna
do prawidłowego postępowania z chorobą. Przestrzeganie powyższych zasad będące
warunkiem niezbędnym dla uzyskania lepszych wyników leczenia, ale także dla
poprawy jakości życia osób z cukrzycą i ich rodzin, uwarunkowane jest
niezaburzonymi funkcjami poznawczymi chorych.
Wieloczynnikowa etiologia zaburzeń funkcji poznawczych w cukrzycy
Wyniki dotychczasowych badań wskazują na częstsze występowanie zaburzeń funkcji kognitywnych wśród chorych na cukrzycę niż u osób zdrowych. Zjawisko to jest bardziej widoczne w grupie chorych z wieloletnią, źle metabolicznie wyrównaną cukrzycą po 60. r.ż. [5], a nawet już po 50. r.ż. [6]. Trwająca wiele lat cukrzyca zwiększa również ryzyko otępienia typu naczyniowego oraz zaburzeń poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera [7]. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w obrazie MRI częściej niż u osób zdrowych obserwuje się mikroudary, zaniki korowo-podkorowe, a także głębokie uszkodzenia istoty białej. Zmiany te korelują z upośledzeniem funkcji poznawczych [8]. Choć mechanizm wpływu choroby na funkcje kognitywne nie jest dokładnie poznany, przypuszcza się, że charakteryzuje się wieloczynnikową etiologią.
Przyczyną częstszego występowania
zaburzeń tych funkcji wśród pacjentów z cukrzycą może być zarówno przewlekła
hiperglikemia wraz z będącymi jej wynikiem powikłaniami naczyniowymi, często
towarzysząca cukrzycy dyslipidemia, jak i powtarzające się częste epizody
hipoglikemii. U osób chorych na cukrzycę w wyniku hiperglikemii może
także dochodzić do spontanicznej agregacji i adhezji płytek krwi, co zwiększa
ryzyko mikroudarów, prowadząc do ubytków neurologicznych. Wynikiem
hiperglikemii jest również pojawianie się końcowych produktów glikacji (AGE).
Badania prowadzone na kulturach neuronów korowych udowodniły neurotoksyczny wpływ
końcowych produktów glikacji na komórki nerwowe [9]. Obecność AGE prowadzi
do zwiększenia ilości wolnych rodników, co prowadzi do nasilenia zjawiska
stresu oksydacyjnego i w efekcie może powodować uszkodzenie, a nawet
śmierć komórek [9].
Najprawdopodobniej nie bez
znaczenia dla funkcji poznawczych pozostają również zmiany stężenia insuliny we
krwi. Istnienie receptorów insulinowych w centralnym układzie nerwowym
(CUN) sugeruje związek pomiędzy ich obecnością, stężeniami hormonu i funkcjami
poznawczymi [9,10]. Insulina wydaje się wywierać regulujący wpływ na
fosforylację białka tau, odpowiedzialnego za neurofibrylarne uszkodzenia mózgu w chorobie Alzheimera, oraz wpływa
na metabolizm β-amyloidu,
również istotnego w patogenezie tej choroby [11]. Umiarkowana
hiperinsulinemia, występująca np. w insulinooporności, może zwiększyć
poziom markerów zapalnych i Aβ42 w mózgu, co potencjalnie stanowi przyczynę wzrostu
ryzyka choroby Alzheimera [12]. Jak wykazano w badaniach,
hiperinsulinemia pogarsza wyniki osiągane w testach pamięciowych, jednak
wydaje się, że nie wpływa na inne obszary funkcji poznawczych [13].
Powtarzające się ciężkie bądź
też częste bezobjawowe epizody hipoglikemii mogą prowadzić zarówno do przemijających,
jak i trwałych zaburzeń funkcji poznawczych. Przypuszcza się, że nasilenie
zaburzeń poznawczych związane jest z liczbą przebytych w czasie
trwania choroby epizodów hipoglikemii [14]. Jak sugerują niektórzy
autorzy, powrót funkcji intelektualnych do stanu sprzed epizodu ostrej
hipoglikemii następuje już po upływie ok. 1,5 dnia, jakkolwiek, ze
względu na krótki czas obserwacji nie ustalono czy powtarzające się spadki
poziomu glikemii mogą na trwałe pogarszać funkcje poznawcze [15]. Duże
znaczenie odgrywa również stopień nasilenia niedocukrzeń. Zaobserwowano, że ciężka
hipoglikemia wywołana omyłkowym podaniem zbyt dużej ilości insuliny prowadzi do
zmian w CUN. W jej przebiegu obserwowano rozległe zmiany martwicze
w korze mózgu z towarzyszącym rozrostem gleju także w innych
obszarach mózgu, w tym w strukturach układu limbicznego odpowiedzialnych
za pamięć, takich jak np. hipokamp [16].
Wśród pacjentów z powtarzającymi
się epizodami śpiączki hipoglikemicznej obserwowano centralną atrofię mózgu z sugerującym wodogłowie normotensyjne nieprawidłowym
przepływem płynu mózgowo-rdzeniowego [17]. W przeciwieństwie do przedłużającego
się niedokrwienia wywołującego nieselektywne uszkodzenie wszystkich komórek
CUN, przedłużająca się głęboka hipoglikemia może prowadzić do selektywnej śmierci
neuronów [18]. Potencjalny wpływ hipoglikemii na funkcje poznawcze nie
jest jednak do końca oczywisty. Autorzy artykułu opublikowanego w 2007
roku w New English Journal of Medicine zaprzeczają, jakoby istniał związek
pomiędzy epizodami hipoglikemii a funkcjonowaniem poznawczym chorych [19].
W modelach zwierzęcych cukrzycy
stwierdzono występowanie zaburzeń dotyczących neuroprzekaźnictwa w CUN.
Zmiany dotyczyły neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego, adrenergicznego,
noradrenergicznego, dopaminergicznego i GABA-ergicznego. Obserwowano
również hamujący wpływ hiperglikemii na przenikanie choliny przez barierę
krew-mózg, co może wiązać się z wytwarzaniem mniejszych ilości
acetylocholiny będącej neuroprzekaźnikiem odpowiedzialnym za procesy związane
z pamięcią [20,21,22,23]. W modelach eksperymentalnych wykazano również, że
towarzysząca hiperglikemii kwasica komórkowa może nadmiernie stymulować
receptory NMDA, co wywiera działanie potencjalnie pogarszające funkcje
poznawcze.
Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych
Czynnikami mającymi wpływ na gorsze funkcjonowanie poznawcze pacjentów są: wczesny początek cukrzycy, długi czas jej trwania, niski wzrost chorych, wysokie wartości BMI, współwystępowanie nadciśnienia tętniczego oraz niskie wartości potencjałów CMAP [24,25]. Stwierdzono również występowanie zależności pomiędzy stopniem wyrównania glikemii ocenianym za pomocą wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) a funkcjami poznawczymi. Jej wysoki poziom zwykle wiązał się z gorszym funkcjonowaniem poznawczym chorych [20]. Wykazano także negatywny wpływ wysokiego poziomu triglicerydów na funkcje pamięciowe, uwagę oraz czas reakcji [26]. Również inne parametry wyrównania metabolicznego wydają się mieć wpływ na funkcje poznawcze.
Wydaje się, że źle
metabolicznie wyrównani pacjenci, o dłuższym przebiegu cukrzycy i z współwystępującymi
przewlekłymi powikłaniami choroby w większym stopniu narażeni są na występowanie
zaburzeń funkcji poznawczych. Osoby te powinny zostać otoczone specjalną opieką
umożliwiającą skuteczne leczenie. Aby jednak określić możliwości samodzielnego
leczenia poszczególnych pacjentów, należałoby wprowadzić przesiewowe testy
pozwalające ocenić obecność oraz stopień zaburzeń poznawczych. Najprostszym,
zarówno do przeprowadzenia, jak i interpretacji dla lekarza praktyka
wydaje się test rysowania zegara (TRZ). Jego wykonanie i analiza zajmują
zaledwie kilka minut, zaś szybka interpretacja pozwala określić, czy zaburzenia
poznawcze są na tyle zaawansowane, że pacjent wymaga pomocy osób trzecich.
Innym przydatnym testem jest Krótka Skala Oceny Stanu Psychicznego (MMSE, ang. Mini
Mental State Examination), będąca popularnym narzędziem przesiewowym
stosowanym z powodzeniem na całym świecie.
Metody przesiewowej oceny funkcji poznawczych u chorych na cukrzycę
Test Rysowania Zegara (TRZ)
Do prawidłowego wykonania testu
niezbędne są niezaburzone funkcje, takie jak: rozumienie, pamięć, funkcje
wzrokowo-przestrzenne i zdolności organizacyjne [27]. Szczególnie
ocena funkcji wzrokowo-przestrzennych w ramach diagnostyki otępienia
cechuje się dużą wartością, bowiem w grupie osób z nieprawidłowościami
w zakresie tych funkcji mogą występować zaburzenia orientacji
przestrzennej, upośledzające czynności dnia codziennego [28].
Sposób przeprowadzenia testu: badany otrzymuje kartkę papieru formatu A4 z narysowanym
kołem i proszony jest o narysowanie tarczy zegara, a następnie
zaznaczenie na niej godziny trzeciej.
Interpretacja: występowanie błędów charakterystycznych dla poziomu II-V
sugeruje podejrzenie zespołu otępiennego. Pociąga za sobą konieczność przeprowadzenia
dalszych szczegółowych badań w celu potwierdzenia bądź wykluczenia tego
rozpoznania.
Krótka Skala Oceny Stanu
Psychicznego (Mini Mental State Examination, MMSE)
MMSE jest jednym z najczęściej
stosowanych badań przesiewowych służących do orientacyjnej oceny głębokości
zaburzeń procesów poznawczych. Test składa się z 20 pytań lub zadań
oceniających takie domeny poznawcze jak: orientacja w czasie i miejscu,
zapamiętywanie, uwaga i liczenie, przypominanie, funkcje językowe oraz
praksja konstrukcyjna. Za bezbłędne wykonanie testu badany otrzymuje 30 punktów.
Otępienie rozpoznaje się <24 punktów, ale uważa się, że osoby osiągające
wynik 24-26 punktów (zaburzenia poznawcze bez otępienia) powinny zostać
poddane bardziej szczegółowemu badaniu neuropsychologicznemu.
Wnioski
Test Rysowania Zegara przeprowadzony razem z testem MMSE stanowi bardzo wydajne narzędzie przesiewowe dla zaburzeń funkcji poznawczych, charakteryzujące się niskim odsetkiem wyników fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich. Wyniki testu są niezależne od występowania łagodnej depresji [30]. Przeprowadzenie obu testów zapewnia wzrost czułości badania powyżej 90% [31]. Niestety z powodu zbyt krótkiego czasu trwania wizyty u specjalisty diabetologa, przeprowadzenie obu testów jest mało realne. Wydaje się jednak, że osoby po 60. r.ż., szczególnie od wielu lat chorujące na cukrzycę, u których występują przewlekłe powikłania choroby powinny mieć rutynowo wykonywany choć jeden z testów. Wprowadzenie takiego postępowania jako standardu pozwoliłoby uniknąć niepożądanych następstw związanych z nieprawidłowym leczeniem chorych, co nie tylko miałoby istotne implikacje społeczno-zdrowotne, ale także i ekonomiczne. Odpowiednio wczesna identyfikacja osób z zaburzeniami funkcji poznawczych umożliwiłaby modyfi kację dotychczasowego sposobu leczenia i włączenie do udziału w terapii osób trzecich.
Piśmiennictwo
1. Willis
T. Pharmaceutice Rationalis (1684). In: The works of Thomas Willis. London: Dring Harpur &
Lee, 1979:74
2. Miles
W.R., Root H.F. Psychologic tests applied in diabetic patients. Arch Intern
Med. 1922;30:767–770
3. Smith
G.E. et al. Definition, course, and outcome of Mild Cognitive Impairment. Ageing
Neuropsychol. Cogn. 1996;3:141-147
4. Petersen
R.C. et al.. Agening, memory, and Mild Cognitive Impairment. Int.
Psychogeriatr. 1997;9:65-70
5. Ryan
C.M., Geckie M. Why is learning and memory dysfunction in type 2 diabetes
limited to older adults? Diabetes Metab. Res. Rev.,
2000; 16:308-315
6. Derkacz M., Sawicka A., Marczewski K. Łagodne
zaburzenia funkcji poznawczych u chorych na cukrzycę – obserwacje ośrodka
terenowego. Diabetol. Dośw. Klin. 2005;5(4):273-278
7. Luchsinger
J.A. et al. Diabetes Mellitus and Risk of Alzheimer‘s Disease and Dementia with
Stroke in a Multiethnic Cohort. American Journal of Epidemiology
154;7:635-641
8. Manschot
S.M. et al. Brain magnetic resonance imaging correlates of impaired cognition
in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2006;55(4):1106-1113
9. Freychet
P. Insulin receptors and insulin actions in the nervous system. Diabetes Metab
Res Rev. 2000;16(6):390-392
10. Hopkins
D.F.C., Williams G. Insulin receptors are widely distributed in human brain and
bind human and porcine insulin with equal affi nity. Diabet
Med.1997;14:1044–1050
11. Gasparini
L., Netzer W.J.., Greengard P., Xu H. Does insulin dysfunction play a role
in Alzheimer‘s disease?Trends Pharmacol Sci. 2002;23(6): 288-293
12. Fishel
M.A., Watson G.S., Montine T. Hyperinsulinemia Provokes Synchronous Increases
in Central Infl ammation and B-Amyloid in
Normal Adults. Arch Neurol. 2005;62:1539-1544
13. Luchsinger
J.A., Tang M-X., Shea S., Mayeux R. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer
disease. Neurology. 2004;63:1187-1192
14. Awad
N., Gagnon M., Messier C. The relationship between impaired glucose tolerance,
type 2 diabetes, and cognitive functions. J. Clin. Exp. Neuropsychol.,
2004;26(8):1044-1080
15. Strachan
M.W.J., Deary I.J., Ewing F.M.E., Frier B.M. Recovery of cognitive function and
mood after severe hypoglycaemia in adults with insulin-treated diabetes.
Diabetes Care 2000;23(3):305-12
16. Kalimo
H., Olsson Y. Effects of severe hypoglycemia on the human brain.
Neuropathological case reports. Acta Neurol Scand. 1980 Dec;62(6): 345-356
17. Iino
K., Yoshinari M., Yoshizumi H., Ichikawa K., Iwase M., Fujishima M. Normal
pressure hydrocephalus in diabetic patients with recurrent episodes of
hypoglycemic coma. Diabetes Res Clin Pract. 2000;47(2):105-110
18. Kristian
T., Gido G., Siejo B. The infl uence of acidosis on hypoglycaemia brain damage.
J. Cerebr. Blood Flow. Metab. 1995;15:78-87
19. Diabetes
Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications Study Research Group Long-term effect of diabetes and its
treatment on cognitive function.N Engl J Med. 2007;356(18):1842-1852
20. Tasaka
Y., Matsumoto H., Inoue Y., Hirata Y. Brain catecholamine concentrations in
hyperosmolar diabetic and diabetic rats. Diabetes Res. 1992;19(1):1-7
21. Chen
C.C., Yang J.C. Effects of short and long-lasting diabetes mellitus on mouse
brain monoamines. Brain Res. 1991;552(1):175-179
22. Martin
P., Massol J., Pichat P., Puech A.J. Decreased central GABA B receptor binding
sites in diabetic rats. Neuropsychobiology. 1988;19(3): 146-148
23. Sarac
K., Akinci A., Alkan A., Aslan M., Baysal T., Ozcan C. Brain metabolite changes
on proton magnetic resonance spectroscopy in children with poorly controlled
type 1 diabetes mellitus. Neuroradiolo gy. 2005;47(7):562-565
24. Brismar
T. et al. Predictors of cognitive impairment in type 1 diabetes. Psychoneuroendocrinology.
2007;32(8-10):1041-1051
25. Verdelho
A. et al. Differential impact of cerebral white matter changes, diabetes,
hypertension and stroke on cognitive performance among non-disabled elderly.
The LADIS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(12):1325-1330
26. Awad
N., Gagnon M., Messier C. The relationship between impaired glucose tolerance,
type 2 diabetes and cognitive functions. J. Clin. Exp. Neuropsychol.
2004;26(8):1044-1080
27. Sinclair
A.J., Girling A.J., Bayer A.J. Cognitive dysfunction in older subjects with
diabetes mellitus: impact on diabetes self-management and use of care services.
Diabetes Res Clin Prac. 2000;50:203-212
28. Samton
J.B., Ferrando S.J., Sanelli P., Karimi S., Raiteri V., Barnhill J.W. The clock
drawing test: Diagnostic, functional, and neuroimaging correlates in older
medically ill adults. Journal of neuropsychiatry and
clinical neurosciences. 2005;17(4):533-540
29. Bilkiewicz A., Pużyński S., Rybakowski
J., Wciórka J. Psychiatria, Tom I: Podstawy Psychiatrii, rozdział 4. Diagnostyka psychiatryczna –
4.2 Narzędzia oceny stanu psychicznego. Str. 476-477
30. Brodaty
H., Moore C.M. The Clock Drawing Test for dementia of the Alzheimer’s type: A
comparison of three scoring methods in a memory disorders clinic. Int J
Geriatr Psychiatry. 1997;12(6):619-627
31. Schramm
U., Berger G., Muller R., Kratzsch T., Peters J., Frolich L. Psychometric
properties of Clock Drawing Test and MMSE or Short Performance Test (SKT) in
dementia screening in a memory clinic population. Int J Geriatr
Psychiatry. 2002;17(3):254-260
