Insulinoterapia w cukrzycy z uwzględnieniem stosowania analogów
W przedstawionej pracy omówiono wskazania do insulinoterapii, stosowane preparaty insulin oraz sposoby ich podawania. Opisano również krótko i długo działające analogi insuliny oraz analog hepatoselektywny.
Insulina jest lekiem ratującym życie milionom chorych na cukrzycę na całym świecie. Odkrycie insuliny w 1921 r. było jednym z największych dokonań w historii medycyny XX wieku. 11 stycznia 1922 r. po raz pierwszy podano choremu na cukrzycę ekstrakt insuliny zwierzęcej, przygotowany przez Bantinga i Besta. Pierwszym pacjentem był 14-letni chłopiec, Leonard Thompson. Wstrzyknięto mu w pośladki 15 ml wyciągu trzustkowego, w wyniku czego poziom cukru we krwi obniżył się o około 25% [1]. W następnych latach stopniowo modyfikowano preparaty insulin udoskonalając proces oczyszczania i dodając substancje wydłużające czas działania (protamina, cynk) [1,2].
Lata 1970-1980 to okres znacznego postępu w technikach oczyszczania preparatów insuliny metodą chromatografii jonowymiennej i wysokociśnieniowej chromatografii gazowej. Wtedy rozpoczęto produkcję insulin monokomponentnych (MC, ang. monocomponent), wolnych od zanieczyszczeń (tzn. substancji białkowych z trzustek wołowych i wieprzowych oraz proinsuliny). Następny krok to lata 1979-84. Nastąpił wówczas rozwój produkcji insulin ludzkich (dzięki opracowaniu sposobu wymiany jednego aminokwasu w cząsteczce insuliny wieprzowej). Zsekwencjonowanie genu insuliny i opanowanie umiejętności jego syntezy w warunkach laboratoryjnych dały początek biotechnologicznej metodzie uzyskiwania insuliny ludzkiej bez udziału komórek beta wysp trzustki. Gen insuliny za pomocą plazmidów wprowadza się do komórek pałeczki okrężnicy (E. coli) lub drożdży piekarskich (Saccharomyces cerevisiae). W komórkach tych organizmów produkowane są łańcuchy A i B insuliny. Dało to początek biotechnologicznej metodzie uzyskiwania insuliny ludzkiej bez udziału komórek beta wysp trzustki. Dzięki tej technice trzustka zwierzęca straciła znaczenie jako surowiec do produkcji insuliny. Jednocześnie stało się możliwe uzyskiwanie dowolnych ilości oczyszczonej insuliny ludzkiej, która obecnie wypiera inne rodzaje insulin [2,3]. Insulina ludzka w Polsce jest dostępna od 1990 r.
Równolegle z rozwojem produkcji insuliny konstruowano coraz doskonalszy sprzęt do jej podawania – od prostej strzykawki, poprzez coraz wygodniejsze i prostsze w obsłudze wstrzykiwacze (peny) wielokrotnego użytku (1985 r.), także jednorazowe (1989 r.), aż po pompy osobiste [2].
Znacznym postępem w insulinoterapii było wytworzenie metodą rekombinacji DNA zmodyfikowanych cząsteczek insuliny (analogów), które z powodu szybkiej przemiany w formę monomeryczną wchłaniają się znacznie szybciej z tkanki podskórnej niż dotychczas stosowane insuliny krótko działające [4]. Insuliny te (lispro, aspart, glulizyna) szybciej osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi i krócej działają, co zapewnia bardziej fizjologiczny profil. Dzięki takim właściwościom analogów uzyskuje się lepszą kontrolę glikemii poposiłkowej przy niższym ryzyku hipoglikemii. Mniejsze jest też ryzyko wzrostu masy ciała [5].
Analogi insuliny mogą być podawane bezpośrednio przed posiłkiem lub nawet tuż po posiłku, co ma duże znaczenie zwłaszcza u małych dzieci. Stosuje się je coraz szerzej w terapii ciągłymi podskórnymi wlewami za pomocą osobistych pomp insulinowych [6].
Analogi insuliny ludzkiej mają zastosowanie w leczeniu cukrzycy ze skłonnością do hiperglikemii poposiłkowej, z towarzyszącą otyłością lub nadwagą, także w cukrzycy o chwiejnym przebiegu. U młodych pacjentów, prowadzących aktywny, ale nieregularny tryb życia, poprawiają znacznie jego komfort. Analogi stosuje się też w konwencjonalnej insulinoterapii. Dostępne są mieszanki dwufazowe, które są połączeniem szybko działającego analogu lispro oraz insuliny o pośrednim czasie działania (insulina lispro z zawiesiną protaminową insuliny lispro, NPL), bądź mieszaniną insuliny aspart (szybko działającego analogu insuliny ludzkiej) oraz zawiesiny protaminowej insuliny aspart o średnio długim okresie działania. Mieszanki te u chorych na cukrzycę typu 2 ograniczają wzrost glikemii poposiłkowej oraz lepiej naśladują fizjologiczny sposób wydzielania insuliny niż mieszanka insuliny ludzkiej 30/70 czy insulina NPH [7].
Cele wyrównania metabolicznego cukrzycy
Do podstawowych celów leczenia cukrzycy należy, z jednej strony, uwolnienie chorego od dolegliwości i zapewnienie mu dobrej jakości życia, a z drugiej – skuteczne zapobieganie ostrym i przewlekłym powikłaniom cukrzycy. Realizacja tych celów jest już częściowo możliwa, jeśli dzięki leczeniu hipoglikemizującemu osiągnie się stan „prawie normoglikemii”. Badanie DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) wykazało, że u chorych na cukrzycę typu 1 utrzymanie glikemii na poziomie zbliżonym do normoglikemii zmniejsza ryzyko rozwoju nefropatii o 54%, neuropatii o 60%, a retinopatii o 76%, opóźnia ich rozwój, poprawia stan pacjentów z już istniejącą mikroangiopatią [8]. Natomiast badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło dokładnych informacji o zależności pomiędzy wyrównaniem metabolicznym cukrzycy typu 2 a ryzykiem rozwoju powikłań u tych chorych [9]. Podobne, korzystne wyniki uzyskano w badaniu japońskim Kumamoto [10]. Badania te potwierdziły wcześniejsze spostrzeżenia, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 dobra kontrola glikemii wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju powikłań cukrzycowych.
Charakterystyka zaburzeń gospodarki węglowodanowej
W cukrzycy typu 1, najczęściej w następstwie przewlekłego autoimmunologicznego procesu niszczenia komórek beta wysp trzustkowych, dochodzi do bezwzględnego niedoboru insuliny. W cukrzycy typu 2 natomiast, oprócz zaburzeń wydzielania insuliny, występuje również upośledzenie wrażliwości tkankowej na działanie insuliny (insulinooporność) [11]. W cukrzycy typu 2 nie występują pulsy insuliny o małej amplitudzie, natomiast oscylacje stymulowane przez wahania glikemii mają mniejszą amplitudę i występują rzadziej. Po spożyciu posiłku brak jest pierwszej fazy, a faza druga jest opóźniona [11,12]. W cukrzycy obu typów zaburzenia wydzielania insuliny są przyczyną hiperglikemii na czczo oraz przedłużonych poposiłkowych wzrostów glikemii. Zwiększone poposiłkowe stężenia glukozy (PPG, ang. postprandial glucose) przekładają się na niezadowalające wyrównanie glikemii, co sprzyja rozwojowi przewlekłych powikłań cukrzycy. Stwierdzono, że nie tylko glikemia na czczo, ale również poposiłkowa, jest przyczyną nasilenia procesu glikacji białek – 20-40% hemoglobiny glikowanej powstaje w wyniku podwyższonego stężenia glukozy po posiłku [11,13].
Wśród przeszło 30 milionów chorych na cukrzycę w Europie większość, bo prawie 90%, to osoby z cukrzycą typu 2, pozostałe 10% to chorzy na cukrzycę typu 1. Leczenie insuliną jest konieczne u około 20% wszystkich chorych. Z tej liczby połowa to chorzy na cukrzycę typu 1, pozostali to chorzy na cukrzycę typu 2, u których leczenie samą dietą, wysiłkiem fizycznym i doustnymi preparatami hipoglikemizującymi nie jest już skuteczne [2,3].
Insulinoterapia
Insulinoterapia spełnia dwa podstawowe zadania. Jest ona naturalną substytucją bezwzględnego niedoboru insuliny u osób z cukrzycą typu 1 i z cukrzycą w następstwie pankreatektomii. Uzupełnia też niedobór insuliny endogennej oraz przyczynia się do przezwyciężenia insulinooporności u osób z cukrzycą typu 2.
Chcemy zwrócić uwagę na kilka faktów, o których należy pamiętać wprowadzając insulinoterapię. Po pierwsze, w cukrzycy występującej u osób starszych na tle immunologicznym (tzw. cukrzyca typu LADA, ang. Latent Autoimmune Diabetes in Adult) leczenie należy rozpoczynać od insuliny. Kolejny bardzo istotny problem to wdrażanie insuliny na określony czas u osób z cukrzycą typu 2 w sytuacjach nagłych (stany ostre, ciężkie infekcje czy np. kilkunastotygodniowy okres po zawale mięśnia sercowego). Po trzecie, w cukrzycy typu 2 należy brać pod uwagę stopniowe wyczerpywanie się komórek beta i konieczność (u około 1/3 chorych po 5 latach) dołączenia insuliny lub całkowitego zastąpienia insuliną doustnych leków hipoglikemizujących.
W praktyce klinicznej funkcjonują dwa typy insulinoterapii: insulinoterapia czynnościowa (intensywna), czyli wielokrotne wstrzyknięcia insuliny lub podawanie jej za pomocą pompy osobistej do ciągłej podskórnej infuzji insuliny, oraz insulinoterapia konwencjonalna, najczęściej w formie dwóch wstrzyknięć mieszaniny preparatów o krótkim i przedłużonym działaniu [2,3,14,15]. Decydując się na wybór sposobu insulinoterapii należy uwzględnić potrzeby metaboliczne wynikające z cech patofizjologicznych cukrzycy, cele leczenia, styl życia chorego oraz możliwości techniczne [14,15].
Preparaty insulin – charakterystyka
Dostępne obecnie w Polsce preparaty insulin można ze względu na czas ich działania podzielić na 3 grupy: insuliny krótko działające, insuliny o pośrednim czasie działania oraz insuliny długo działające.
Insuliny krótko działające
Do grupy tej należą: insulina neutralna ludzka oraz analogi insuliny – glulizyna, lispro i aspart. Nazywane są też rozpuszczalnymi (ang. soluble) lub zwykłymi (ang. regular). Są to przezroczyste roztwory i jedyne preparaty insuliny do podawania drogą dożylną [2,3].
Okazało się, że insuliny konwencjonalne ze względu na wolniejsze i opóźnione wchłanianie nie zapobiegają wystarczająco poposiłkowej hiperglikemii [16,17]. Zaczynają działać po około 30 minutach, szczyt działania następuje po 1-3 godzinach, a całkowity czas działania wynosi około 6-8 godzin. Ze względu na te cechy, tzn. wolniejszy wzrost stężenia we krwi oraz późniejsze osiąganie maksymalnego stężenia, krótko działające insuliny konwencjonalne powinny być podawane na około 30 minut przed posiłkiem, potrzebny jest bowiem czas na dysocjację heksameru cząsteczki insuliny w tkance podskórnej do dimerów i monomerów, przed absorpcją do układu krążenia [18]. Często niezbędne są dodatkowe przekąski między posiłkami głównymi, w celu ochrony przed objawami przedłużonej hiperinsulinemii. Tak więc, nawet stosowanie intensywnej insulinoterapii w cukrzycy niesie ze sobą niebezpieczeństwo znacznych dobowych wahań glikemii. Dlatego też szerokie zastosowanie znalazły analogi insulin, zarówno krótko, jak i długo działające [16-18]. Wchłanianie z tkanki podskórnej insuliny w postaci heksamerów jest w znacznym stopniu ograniczone. Reszty aminokwasowe odpowiedzialne za dimeryzację cząsteczki insuliny znajdują się w pozycjach B8, 9, 12, 16, 21, 23-29 i B12, 16, 23-25 [19]. Natomiast analogi insuliny w postaci monomeru (AspB9, GluB27, AspB10, AspB28) po podaniu podskórnym w znacznie krótszym czasie osiągają maksymalne stężenie we krwi zarówno u chorych na cukrzycę, jak i osób zdrowych [20].
Technika inżynierii genetycznej pozwoliła na syntezę szybko absorbowanego z tkanki podskórnej monomerowego analogu insuliny ludzkiej lispro o zmienionej w pozycji 28 i 29 łańcucha B sekwencji aminokwasów [21]. Do grupy tej należy insulina Lys(B28)Pro(B29), która powstała w wyniku zamiany pozycji dwóch aminokwasów w łańcuchu B, oraz insulina aspart (AspB298, wcześniej X14), w której prolinę w pozycji 28 łańcucha B zastąpiono kwasem asparaginowym [18,20]. Analogi te charakteryzują się znacznie szybszym początkiem działania (0-15 minut po wstrzyknięciu), maksymalne stężenie uzyskują w godzinę, a czas działania wynosi tylko 4 godziny. Zaletą insuliny lispro jest też mniejsza zmienność wchłaniania, rzadsze epizody hipoglikemii i lepsza ocena przez pacjentów [4,22].
Przeprowadzone w Polsce u dużej liczby pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 i 2 wieloośrodkowe badanie z zastosowaniem insuliny lispro, miało na celu ocenę bezpieczeństwa i jakości stosowania tego leku. Zbadano więc wpływ czteromiesięcznej terapii insuliną lispro na samopoczucie pacjentów, parametry wyrównania cukrzycy, częstość występowania objawów ubocznych oraz częstość epizodów hipoglikemii. Ocenę jakości życia przeprowadzono na podstawie wypełnionych przez pacjentów na początku i końcu badania „Kwestionariuszy jakości życia”. U ponad połowy uczestników wystąpiły epizody hipoglikemii, u około 30% ze stężeniem cukru we krwi poniżej 2,2 mmol/l. Stanowi to 0,234±1,636 przypadków ciężkiej hipoglikemii na jedną osobę w ciągu 30 dni. Z klinicznego punktu widzenia tylko 8 przypadków uznano za rzeczywiście poważne. We wcześniejszych badaniach wykazano, że odsetek występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących analog insuliny lispro był mniejszy niż u leczonych zwykłą insuliną [5,23,24]. Przeprowadzone badania potwierdziły, iż terapia analogiem lispro wpływa na zmniejszenie masy ciała pacjentów i ma korzystne działanie na wartości ciśnienia tętniczego krwi [5]. Obserwacje te pozwalają wnioskować pośrednio o zmniejszonej hiperinsulinemii podczas stosowania insuliny lispro, mimo że dobowe zapotrzebowanie na krótko działający analog nieznacznie wzrosło.
Z badań przeprowadzonych w 20 polskich ośrodkach wynika również, że stosowanie insuliny lispro jest bezpieczne i nie naraża chorych na większe ryzyko wystąpienia dolegliwości z powodu działań ubocznych analogu czy też zwiększenia liczby epizodów hipoglikemii [5]. Terapia analogiem insuliny lispro spotkała się z akceptacją i zadowoleniem pacjentów. Potwierdza to fakt, że 665 osób z 761 biorących udział w próbie klinicznej (84,7%) wyraziło chęć kontynuacji leczenia. Podobne wyniki uzyskano w poprzedniej próbie klinicznej przeprowadzonej w Polsce w znacznie mniejszej grupie pacjentów. Za największą zaletę analogu chorzy uznali możliwość wykonywania iniekcji tuż przed posiłkiem, z czego korzystało 97,0% ankietowanych. Dawało to większą swobodę wyboru czasu spożywania posiłków głównych i dodatkowych [22].
W badaniach porównawczych analogu lispro i aspart wykazano różnice polegające na szybszym osiąganiu szczytu działania i krótszym czasie działania insuliny lispro. Każdy z analogów będzie miał więc nieco inne wskazania do leczenia, zwłaszcza uwzględniając różną dynamikę wchłaniania pokarmów, różny skład posiłków, a przede wszystkim odmienne potrzeby i nawyki pacjentów [25].
Wciąż pojawiają się nowe wyniki badań różnych krótko działających analogów insuliny, np. glulizyny [26]. Chcieliśmy też zwrócić uwagę na dyskutowany szeroko wśród lekarzy praktyków problem stosowania analogów u kobiet ciężarnych. Opublikowano wyniki badań, z których wynika, że można bezpiecznie stosować analogi lispro i aspart u ciężarnych chorujących na cukrzycę [27,28].
Insuliny o pośrednim czasie działania
Druga grupa to insuliny o pośrednim czasie działania. Do grupy tej należy insulina semilente, działająca ok. 12-14 godzin, a także preparaty insulin działających ok. 22-24 godziny, np. insulina izofanowa, oraz lente (zawiesiny insuliny cynkowej) [2].
Insuliny długo działające
Trzecia grupa to insuliny długo działające (cynkowe – ultralente oraz długo działające analogi insuliny: glargina i detemir). Działają one ponad 24 godziny, zwykle 28-30 godzin. Zaczynają działać dopiero po 2-4 godzinach od momentu wstrzyknięcia.
Mieszanki insulinowe
Odrębną grupę stanowią gotowe mieszanki insulinowe. Są to mieszanki insuliny krótko działającej oraz insuliny o pośrednim czasie działania w stałych proporcjach. Dostępne są też mieszanki zawierające insulinę lispro oraz jej protaminową zawiesinę (NPL). Po podaniu podskórnym zaczynają działać po 0-15 minutach, zaś szczyt działania przypada po około 40-60 minutach. Działają około 15 godzin. Podobny profil działania ma mieszanka analogu aspart z zawiesiną protaminową insuliny aspart. Mieszanki te dostępne są w fiolkach, wkładach do wstrzykiwaczy oraz wstrzykiwaczach jednorazowych.
Zastosowanie w insulinoterapii analogu bezszczytowego
W 2000 roku opublikowano dane kliniczne dotyczące zastosowania glarginy. Istotnym, obok bolusów posiłkowych insuliny, elementem intensywnej insulinoterapii jest zapewnienie tzw. poziomu podstawowego. W klasycznej insulinoterapii uzyskuje się go poprzez iniekcję insuliny o działaniu przedłużonym (np. NPH) lub długo działającej w godzinach wieczornych. Ważnym krokiem w poszukiwaniu insuliny o równomiernym ciągłym 24-godzinnym działaniu jest wyprodukowanie długo działających analogów insuliny, czyli tzw. insulin bezszczytowych. Pierwszy sposób osiągnięcia tego celu to modyfikacje łańcuchów insuliny poprzez ich wydłużenie. Przykładem takiego rozwiązania jest analog Hoe 901 o nazwie glargina. Dzięki zamianie glicyny na kwas asparaginowy w pozycji 21 łańcucha A i dodaniu dwóch cząsteczek argininy w pozycjach B31 i B32 uzyskano przesunięcie punktu izoelektrycznego z pH 5,4 insuliny natywnej do wartości 6,7. Po iniekcji podskórnej glargina tworzy trwalsze i bardziej zwarte heksamery niż insulina ludzka, dzięki czemu jej wchłanianie jest powolne i równomierne. Glarginę otrzymano w wyniku modyfikacji naturalnej ludzkiej insuliny metodą rekombinacji DNA, produkowana jest w komórkach Escherichia coli [29,30].
Wykazano lepszą skuteczność glarginy, pierwszej przezroczystej (nie „mętnej”) insuliny długo działającej, w utrzymaniu stałego poziomu glikemii, zwłaszcza glikemii na czczo, przy zastosowaniu mniejszych dawek w porównaniu z insuliną NPH [31].
Farmakodynamiczne właściwości glarginy zostały rzetelnie sprawdzone, zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u zdrowych ochotników. Przeprowadzono kilkanaście badań kontrolowanych oceniających glarginę, stosowaną w różnych schematach leczenia, pod kątem skuteczności obniżania glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2, częstości hipoglikemii czy jakości życia pacjentów.
Jedną z głównych barier w uzyskaniu optymalnej kontroli glikemii, opóźniających rozpoczęcie insulinoterapii u chorych na cukrzycę typu 2 jest lęk przed hipoglikemią. Incydenty spadku glikemii pogarszają jakość życia pacjenta, a współpraca chorego z zespołem leczącym może być niezadowalająca, gdy chory obawia się nawracającej hipoglikemii [8,9]. W badaniach Lepore i wsp. u 20 chorych z cukrzycą typu 1 przeprowadzono krzyżową próbę porównania glarginy i insuliny NPH. Podczas 24-godzinnego badania metodą euglikemicznej klamry metabolicznej pacjenci otrzymywali 0,3 j./kg m c. Określano wskaźnik infuzji glukozy (mg/kg/min) odzwierciedlający aktywność insuliny, czyli ilość glukozy podawanej we wlewie dożylnym, potrzebną do utrzymania stałego stężenia glukozy w surowicy krwi [32]. Wskaźnik ten był niższy po zastosowaniu glarginy w porównaniu z insuliną NPH czy ultralente (p<0,05), natomiast był podobny przy zastosowaniu ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII, ang. continuous subcutaneous insulin infusion), czyli pompy inywidualnej z insuliną lispro. Ten unikalny bezszczytowy profil działania zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Jednocześnie udokumentowano, że glargina działa całą dobę i może ściśle naśladować złoty standard, jakim jest terapia CSII [29,32].
W innym wieloośrodkowym badaniu u 534 osób z cukrzycą typu 1 porównano liczbę incydentów hipoglikemii podczas leczenia glarginą lub insuliną NPH w jednej lub dwóch iniekcjach. Stwierdzono mniejszy odsetek hipoglikemii objawowych przy stosowaniu glarginy w stosunku do insuliny NPH (39,9 vs. 49,2% p<0,0219) oraz hipoglikemii nocnych (18,2% vs. 27,1%) przy glikemii poniżej 2,0 mmol/l [33]. Oceniano także częstość hipoglikemii u 695 pacjentów z cukrzycą typu 2 w zależności od pory podania glarginy (rano czy wieczorem) i insuliny NPH wieczorem. I tak okazało się, że przy stosowaniu glarginy rano uzyskano lepszą kontrolę glikemii oraz mniej hipoglikemii w porównaniu do glarginy podanej na noc czy insuliny NPH, odpowiednio 17% vs. 23% czy 38% [34].
Hamann i wsp. wykazali, że glargina w połączeniu z insuliną lispro jest porównywalnie skuteczna i bezpieczna u osób z cukrzycą typu 1, niezależnie czy podana przed śniadaniem, obiadem czy kolacją, przy czym częstość hipoglikemii nocnych była najniższa w grupie stosującej insulinę w godzinach porannych (59,5%) w porównaniu do grupy stosującej przed obiadem (71,9%) czy przed snem 77,5% (p<0,005) [35]. W badaniu Rosenstock i wsp. oprócz większego obniżenia odsetka HbA1c i mniejszej liczby hipoglikemii nocnych, po zastosowaniu glarginy zaobserwowano mniejszy wzrost masy ciała w porównaniu do osób leczonych insuliną NPH (odpowiednio 0,4 kg vs. 1,4 kg, p<0,0007) [36].
Riddle i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, 24-tygodniowe badanie, porównujące skuteczność glarginy (367 osób) oraz insuliny NPH (389 osób) u pacjentów rozpoczynających terapię insuliną z powodu niedostatecznej kontroli glikemii przy stosowaniu jednego lub dwóch leków doustnych (pochodnych sulfonylomocznika, metforminy lub tiazolidynedionów). Zaobserwowano, że statystycznie znamiennie więcej pacjentów leczonych glarginą w skojarzeniu z lekami doustnymi osiągnęło poziom HbA1c poniżej 7%, przy jednoczesnym braku nocnych hipoglikemii, w porównaniu z insuliną NPH skojarzoną z lekami doustnymi (p<0,05). W grupie leczonej glarginą wykazano statystycznie znamiennie mniej nocnych hipoglikemii w porównaniu do grupy leczonej insuliną NPH w skojarzeniu z lekami (p<0,002). Dodanie glarginy do terapii lekami hipoglikemizującymi spowodowało średnią redukcję HbA1c o 1,7%, a prawie 60% chorych uzyskało docelowy poziom HbA1c równy i poniżej 7% [37].
Nasuwa się pytanie, jak powinniśmy włączać glarginę? Jeżeli insulinę NPH stosowano raz na dobę, można włączyć równoważną ilość jednostek glarginy. Natomiast, gdy insulinę NPH podawano dwa razy na dobę, dobową dawkę glarginy należy zmniejszyć o 6-7 jednostek. Zwykle średnia dobowa dawka insuliny klasycznej, krótko działającej pozostaje podobna w grupie leczonej insuliną NPH czy glarginą [31]. Przy glikemii na czczo poniżej 3,1 mmol/l czy wystąpienia epizodu ciężkiej hipoglikemii redukowano dawkę insuliny 2-4 j. na dobę [37].
Według ogólnych wytycznych przy zamianie insuliny NPH stosowanej raz na dobę na glarginę, leczenie należy rozpocząć od tej samej dawki, a następnie dobierać dawkę według schematu. Przy zamianie z insuliny NPH stosowanej dwa razy na dobę trzeba zredukować całkowitą dawkę dobową o 20-30% w porównaniu z insuliną NPH, a następnie dobierać dawkę według schematu. Wydaje się, że stosowanie glarginy jest bardziej ekonomiczne, gdyż podajemy tę samą lub mniejszą dawkę co insuliny NPH, natomiast przy zastosowaniu insuliny detemir dawka powinna być zwiększona od 2,35 do 3,8 razy [30,38].
Nie bez znaczenia jest wpływ stosowania długo działającego analogu insuliny, glarginy, na jakość życia pacjentów. Jest to insulina bardzo dobrze oceniana, której wygodne dawkowanie można dostosować do stylu życia chorego. Najważniejsza cecha glarginy to właśnie elastyczny sposób dawkowania raz na dobę, co może poprawić współpracę pacjenta z zespołem leczącym. Insulina ta może być stosowana o dowolnej porze dnia, ale każdego dnia o tej samej. Obserwowano podobną dynamikę działania glarginy, niezależnie od miejsca wstrzyknięcia. Fakt, że preparat ten działa 24 godziny pozwala uniezależnić porę iniekcji od pory posiłków [29,35,39,40].
Glargina, ze względu na opóźnione wchłanianie z tkanki podskórnej oraz utrzymujący się bezszczytowy poziom przez 24 godziny, może idealnie zastąpić ciągłą infuzję insuliny, jaką utrzymuje się w wyniku ciągłego podskórnego wlewu pompą insulinową. Jedna iniekcja glarginy na dobę pozwala utrzymać u dorosłych z cukrzycą typu 1 i 2 oraz u dzieci powyżej 6 roku życia podstawowy poziom insulinemii, konieczny dla prawidłowej kontroli glikemii. Kontrola glikemii jest lepsza niż w przypadku insuliny NPH. Wszystkie badania wykazują, że w przypadku stosowania glarginy niższy jest też odsetek niedocukrzeń. Lek jest dobrze tolerowany i u większości pacjentów kontrola cukrzycy jest znacznie lepsza w porównaniu do insuliny NPH stosowanej raz czy dwa razy dziennie.
Hepatoselektywne analogi insuliny
W warunkach fizjologicznych cała insulina wydzielana przez wyspy Langerhansa poprzez krążenie wrotne „przechodzi” przez wątrobę, wywierając wpływ metaboliczny na ten ważny narząd syntetyzujący czynne substancje organizmu. Poszukuje się rozwiązania problemu wyrównania niedoboru podstawowego wydzielania insuliny, czego wyrazem są badania nad tzw. insuliną swoistą dla wątroby (hepatoselektywne preparaty insulinowe), czyli analogiem, który silnie hamuje wątrobowe wytwarzanie glukozy bez istotnego wpływu na jej zużycie obwodowe. Uzyskano tę właściwość poprzez połączenie insuliny z resztą tyroksylową, która zapewnia hepatotropizm. Preparat ten (B1-T4 Ins) podany podskórnie był dobrze tolerowany i szybko absorbowany. Odpowiednie ilości insuliny działającej „obwodowo” dają nadzieję na skuteczność tego preparatu w niektórych stanach insulinooporności. Kolejne prace nad hepatoselektywnymi analogami insuliny, uzyskanymi przez jej wiązanie z różnymi hormonami tarczycy, mogą rozpocząć badania nad nową grupą analogów, umożliwiających bliższe fizjologicznym proporcje łączenia insuliny z tkankami docelowymi w cukrzycy typu 1, a także możliwości zmniejszenia hiperinsulinizmu przy insulinooporności w cukrzycy typu 2 [41,42].
Zalety insulinoterapii metodą basal-bolus
Jak wykazano w wielu badaniach, intensywna insulinoterapia zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy typu 1 i 2. Ze względu na patofizjologię cukrzycy typu 1, podawanie insuliny w postaci wielokrotnych wstrzyknięć jest jedyną metodą leczenia, natomiast w cukrzycy typu 2 insulinoterapia jest stosowana dopiero w przypadku nieskuteczności leków doustnych. Wprowadzenie insuliny może zwiększyć ryzyko hipoglikemii, dlatego zaleca się monitorowanie glikemii w ramach samokontroli.
Zmiany glikemii w ciągu dnia u zdrowych osób są wynikiem prawidłowego reagowania komórek beta trzustki na stymulację pokarmem. Insulina jest wydzielana dwufazowo: powolne wydzielanie podstawowe – bazalne, odbywające się przez całą dobę, oraz zwiększona sekrecja tego hormonu po spożyciu pokarmu. U chorych na cukrzycę fizjologiczny rytm wydzielania insuliny jest zaburzony, w związku z tym odpowiednia kontrola glikemii w ciągu doby może zostać osiągnięta jedynie w postępowaniu terapeutycznym nakierowanym jednocześnie na poziom glikemii na czczo i na glikemię poposiłkową. Założeniem tej metody jest naśladowanie fizjologicznego dobowego profilu wydzielania insuliny. Zadanie to spełnia intensywna insulinoterapia wg schematu określanego mianem basal-bolus.
Egzogenna insulina bazalna powinna pokrywać w przybliżeniu 50% dziennego zapotrzebowania na ten hormon oraz naśladować w sposób możliwie idealny fizjologiczne wydzielanie insuliny. Podstawowe wydzielanie insuliny można zapewnić, stosując długo działające preparaty insuliny typu lente, ultralente lub o pośrednim czasie działania np. NPH. Insulina glargina – długo działający analog bezszczytowy – zapewnia stały w ciągu całej doby poziom we krwi, zbliżony do fizjologicznego. Posiłkowe stężenie insuliny można zapewnić, stosując szybko działający analog insuliny ludzkiej (ryc. 1).
Piśmiennictwo
1. Silink M., Fichna P.: Cukrzyca wieku dziecięcego i okresu dojrzewania. Podręcznik leczenia i kontroli cukrzycy insulinozależnej (typ I). Oddział Poznański PTP 1996;53-55:200-203
2. Tatoń J., Czech A.: Leczenie insuliną. W: Diabetologia. Tatoń J., Czech (red.) Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2001:267-313.
3. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. PWN, Warszawa 1997: 232-253
4. Zonenberg A., Szelachowska M., Kinalska I.: Zastosowanie analogów w diabetologii. Endokrynol. Pol. 1999;50, supl. 1:32-7
5. Kinalska I., Szelachowska M., Zonenberg A., et al.: Bezpieczeństwo stosowania Humalogu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2. Diabetologia Polska 1997;4, supl.2:25-32
6. Bode B., Weinstein R., Bell D. et al.: Comparison of insulin aspart with buffered regular insulin and insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized study in type 1 diabetes. Diabetes Care 2002;25:439-44
7. Koivistoo V.A., Touminen J.A., Ebeling P.: Lispro mixture 25 reduces postprandial glucose compared to human insulin 30/70 and NPH in NIDDM patients. Diabetes 1988;47 (suppl. 1):A311
8. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: The Diabetes Control and Complication Trial. N. Engl. J. Med. 1993;329:977-86
9. UKPDS Group: Intensive blood-glucose control with sulphonyloureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53
10. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al.: Intensive insulin therapy prevents the progresiion of diabetic microvascular complications in Japenese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diab. Res. Clin. Pract. 1995;28:103-17
11. Kinalska I., Telejko B.: Etiopatogeneza cukrzycy typu 2. Służba Zdrowia 2001;3027-3030:34-42
12. Pfeifer M.A., Halter J.B., Porte D.Jr: Insulin secretion in diabetes mellitus. Am. J. Med. 1981:579-588
13. Szelachowska M., Zonenberg A., Kinalska I.: Wpływ hiperglikemii poposiłkowej na rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy. Diabetologia Polska 2000;7, supl. 1:35-9
14. Leczenie hiperglikemii w cukrzycy typu 2: uzgodniony algorytm rozpoczęcia i dostosowania leczenia (stanowisko ADA i EASD). Diabetes Care 2006;29:1963-72
15. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2006. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2006;7 supl. A:A13
16. Bolli G.B.: The pharmacokinetic basis of insulin therapy. Diab. Res. Clin. Pract. 1989;6:S3-S16
17. Binder C, Lauritzen T, Faber O, i wsp.: Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care. 1984, 7: 188-199
18. Kang S., Brange J., Burch A. et al.: Subcutaneous insulin absorption explained by insulin’s physicochemical properties: evidence from absorption studies of soluble human insulin and insulin analoques in humans. Diabetes Care 1991;14:942-8
19. Ciszak E., Beals J.M., Frank B.H. et al.: Role of c-terminal b-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28 Pro29 human insulin. Structure 1995;3:615-22
20. Kang S., Brange J., Burch A. et al.: Absorption kinetics and action profiles of subcutaneously administered insulin analogues (AspB9GluB27, AspB10, AspB28) in healthy subjects. Diabetes Care 1991;14:1057-65
21. Brems D.N., Alter L.A., Beckage M.J. et al.: Altering the association properties of insulin by amino acid replacement. Protein Eng. 1992;5527-33
22. Szelachowska M., Zonenberg A., Jakubczyk D. et al.: Ocena jakości życia chorych na cukrzycę typu I i II w czasie leczenia Humalogiem. Diabetologia Polska 1997;4 supl.2:43-8
23. Torlone E., Pampanelli S., Lalli C. et al.: Effects of the short-acting insulin analog [Lys(B28),(Pro(B29)] on postprandial blood glucose control in IDDM. Diabetes Care 1996;19:945-52
24. Anderson J.H., Brunelle R., Vignati L.: Insulin Lispro compared to regular insulin oin a crossover study involving 1,037 patients with type 1 diabetes. Diabetes 1995;44 (Supl.1):228A
25. Hedman C.A., Lindstrom T., Arnqvist H.J.: Direct comparison of insulin lispro and aspart shows small differences in plasma insulin profiles after subcutaneous injection in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1120-1
26. Garg S.K., Ellis S.L., Ulrich H.: Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2005;6:643-51
27. Lapolla A., Dalfra M.G., Fedele D.: Insulin therapy in pregnancy complicated by diabetes: are insulin analogs a new tool? Diabetes Metab. Res. Rev. 2005;21:241-52
28. Wyatt J.W., Frias J.L., Hoyme H.E. et al.: Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy. Diabet. Med. 2005;22:803-7
29. McKeage K., Goa K.L.: Insulin Glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2001;61:1599-1624
30. Vague P., Selam J.L., Skeie S. et al.: Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003;26:590-6
31. Rosenstock J., Park G., Zimmerman J.: U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group.Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Diabetes Care 2000;23:1137-42
32. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous Injection of Long-Acting Human Insulin Analog Glargine, NPH Insulin and Ultralente Human Insulin and Continuous Subcutaneous Infusion of Insulin Lispro. Diabetes 2000;49:2142-8
33. Ratner R.E., Hirsch I.B., Neifing J.L. et al.: Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2000;23:639-43
34. Fritsche A., Schweitzer M.A., Haring H.U.: 4001 Study Group. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 2003;138:952-9
35. Hamann A., Matthaei S., Rosak C., HOE901/4007 Study Group. A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner, or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003;26:1738-44
36. Rosenstock J., Schwartz S.L., Clark C.M. Jr et al.: Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:631-6
37. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J.: Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080-6
38. Hermansen K., Madsbad S., Perrild H. et al.: Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy. Diabetes Care 2001;24:296-301
39. Bolli G.B., Owens D.R.: Insulin glargine. Lancet 2000;356:443-5
40. Witthaus E., Stewart J., Bradley C.: Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with Type 1 diabetes. Diabet. Med. 2001;18:619-25
41. Shojaee-Moradie F., Powrie J.K., Sundermann E. et al.: Novel hepatoselective insulin analog: studies with a covalently linked thyroxyl-insulin complex in humans. Diabetes Care 2000;23:1124-9
42. Gerich J.E.: Novel insulins: expanding options in diabetes management. Am. J. Med. 2002;113:308-16
