Czy stosowanie insuliny u chorych na cukrzycę może zwiększać ryzyko wystąpienia złośliwych nowotworów?
W czerwcu 2009 roku badacze zrzeszeni w Europejskim Stowarzyszeniu Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes, EASD), opublikowali wyniki szeregu badań, w których przedstawiono potencjalny związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem u chorych na cukrzycę długo działającego analogu insuliny glarginy i indukcją złośliwych nowotworów.
Udowodniona w badaniach epidemiologicznych zależność pomiędzy otyłością i towarzyszącym cukrzycy zespołem metabolicznym a występowaniem niektórych nowotworów złośliwych była podstawą podjęcia badań laboratoryjnych, w których badano korelację między stężeniem insuliny we krwi a mechanizmem indukcji nowotworów. Za efekt ten jest odpowiedzialny najprawdopodobniej system insulina‑insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) – czynników stymulujących proliferację komórkową poprzez układ kinazy tyrozynowej. Dodatkowo zespół metaboliczny charakteryzuje się utrzymującym się przewlekłym stanem zapalnym z towarzyszącym zaburzeniem funkcji niektórych cytokin, które mogą promować proliferację komórkową. Wykazano także, że wzrost stężenia IGF-1 może mieć niekorzystne znaczenie rokownicze i predykcyjne w analizowanych przypadkach nowotworów. Według danych epidemiologicznych istnieje silna zależność pomiędzy wysokim stężeniem insuliny we krwi i występowaniem raka piersi [1]. Insulina oprócz swojego działania metabolicznego poprzez przemianę glukozy,białek i lipidów, wykazuje również efekt promujący proliferację i wzrost komórek poprzez wpływ na apoptozę i cykl komórkowy. Postulowano również, iż przy dużych stężeniach insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) możliwa jest promocja wzrostu guza nowotworowego. Te obserwacje przyczyniły się do wysnucia hipotezy, że wzrost niektórych nowotworów może być związany z nieprawidłową ekspresją i funkcją receptorów dla insuliny i IGF-1. Receptor insulinowy i receptor dla IGF-1 należą do grupy receptorów kinazy tyrozynowej. Połączenie insuliny z tymi receptorami na drodze autofosforylacji receptorów uruchamia szlak sygnałów wewnątrzkomórkowych związanych ze wzrostem i proliferacją.
Trudno jednak jednoznacznie rozstrzygnąć, w jakim stopniu za promocję wzrostu nowotworu w warunkach klinicznych odpowiada egzogenna podaż insuliny, a w jakim zespół zaburzeń metabolicznych i molekularnych związanych z cukrzycą. Dane populacyjne pochodzące z USA wskazują na związek pomiędzy występowaniem cukrzycy typu 2, a rakiem okrężnicy, rakiem trzustki i rakiem piersi u kobiet po menopauzie [2]. Ryzyko wystąpienia tych nowotworów jest wyższe o 20–50% [3–5]. Występowanie tych nowotworów jest związane także ze współistniejącą otyłością i opornością na insulinę. W przypadku cukrzycy typu 1 wykazano również podwyższone o około 20% występowanie nowotworów, jednakże bez predylekcji w kierunku określonej lokalizacji narządowej [6]. Dodatkowo wykazano, że u chorych otrzymujących leczenie metforminą ryzyko wystąpienia nowotworu jest niższe niż w przypadku stosowania insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika, a również, że śmiertelność z powodu nowotworu jest niemal dwukrotnie wyższa po stosowaniu insuliny niż w przypadku leczenia metforminą [7].
Powyższe dane epidemiologiczno-kliniczne wskazują na możliwy związek pomiędzy hiperinsulinemią a ryzykiem rozwoju nowotworów nabłonkowych w warunkach klinicznych. W badaniach laboratoryjnych na liniach komórkowych wykazano, że zmiany w osi insulina‑IGF-1 mogą stymulować rozwój istniejących subklinicznych ognisk nowotworu poprzez utrwalenie zdolności do przekaźnictwa sygnałowego stymulującego wzrost i hamowanie apoptozy [8‑10]. Należy jednak krytycznie oceniać wyniki badań laboratoryjnych na liniach komórkowych, uwzględniając fakt, że stężenie insuliny wywołujące stymulację wzrostu w warunkach laboratoryjnych jest nierealnie wysokie w porównaniu ze stężeniem tego hormonu w warunkach klinicznych. Ponadto kilkuletnia ekspozycja na insulinę w kontekście całkowitego czasu karcinogenezy, od jej zapoczątkowania do rozwoju klinicznej postaci nowotworu, wydaje się zbyt krótka do indukcji nowotworów litych. Bardziej prawdopodobna jest ewentualna promocja wzrostu subklinicznych ognisk nowotworu istniejących już w momencie rozpoczęcia leczenia insuliną [11].
Pierwsza z publikacji, będąca punktem wyjścia całej analizy, została przygotowana w Niemczech przez Instytut Jakości i Skuteczności Ochrony Zdrowia (IQWiG) [12]. Autorzy analizowali dane około 130 000 chorych i wykazali podwyższone ryzyko wystąpienia raka wraz ze wzrostem dawki insuliny glarginy w trakcie trwania leczenia. Jednak krytyczna analiza materiału i metodyki badań nasunęła wiele wątpliwości. Średni wiek chorych był wysoki i wynosił 69,5 roku. Powszechnie wiadomo, że ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy rośnie wraz z wiekiem. Ponadto brak istotnych danych, takich jak czas trwania cukrzycy, stopień jej kontroli i wskaźnik masy ciała, zaciera wpływ na występowanie nowotworów klasycznych czynników etiologicznych jakimi są otyłość i zespół metaboliczny towarzyszący cukrzycy, a także czas ekspozycji na insulinę i oddziaływania na receptor IGF-1. W przedstawionym badaniu w grupie chorych otrzymujących najwyższe dawki (>40 jednostek dziennie) znalazło się 13,5% populacji otrzymującej insulinę glarginę i 46% populacji otrzymującej insulinę ludzką. Odnotowano 103 zachorowania na nowotwory w grupie chorych leczonych insuliną glarginą i 2075 insuliną ludzką. Powyższe liczby wskazują na znaczną dysproporcję w liczebności grup, co może rzutować na prawidłowość interpretacji zależności dawka‑efekt. Pogłębiona analiza danych przedstawionych w badaniu wskazała na zasadniczo odmienne wyniki niż te przedstawione we wnioskach. Nieskorygowany wskaźnik ryzyka wystąpienia nowotworu przy porównaniu insuliny glarginy i insuliny ludzkiej wskazał na istotnie mniejsze ryzyko (15%) po zastosowaniu insuliny glarginy. Podobny efekt uzyskano po skorygowaniu wskaźnika ryzyka HR pod względem płci, wieku i śmiertelności z powodu dowolnej przyczyny.
W badaniu przeprowadzonym w Szwecji, autorzy wykazali pozytywną korelację pomiędzy stosowaniem wyłącznie insuliny glarginy i wystąpieniem raka piersi. Korelacji takiej nie stwierdzono w przypadku uwzględnienia wszystkich lokalizacji nowotworów i wówczas gdy insulinę glarginę łączono z innymi typami insulin. Jednocześnie wykazano, że stosowanie insuliny glarginy w monoterapii lub w połączeniu z innymi typami insulin korelowało ze zmniejszeniem śmiertelności z powodu dowolnej przyczyny [13].
Kolejne badanie zostało opracowane przez Grupę Epidemiologiczną Szkockiej Sieci Badań nad Cukrzycą (SDRN) [14]. Autorzy nie wykazali korelacji pomiędzy ryzykiem wystąpienia nowotworu w dowolnej lokalizacji i stosowaniem insuliny glarginy. Zależność taka dotyczyła jednak ryzyka wystąpienia raka piersi i stosowania insuliny glarginy (w monoterapii i w połączeniu z innymi insulinami). Zależność ta, chociaż istotna statystycznie, dotyczyła bardzo niewielu przypadków.
W ostatnim badaniu, przeprowadzonym przez badaczy brytyjskich wykazano, że terapia metforminą stwarza mniejsze ryzyko wystąpienia raka niż zastosowanie substancji stymulujących wytwarzanie insuliny i samej insuliny. Nie wykazano różnic w ryzyku wystąpienia nowotworów przy porównaniu insuliny ludzkiej i insuliny glarginy. Również analiza ukierunkowana na występowanie raka piersi nie wykazała zwiększonego ryzyka tego nowotworu po zastosowaniu insuliny glarginy. Zastosowanie insulin w porównaniu z metforminą powodowało zwiększone ryzyko raka jelita grubego i odbytnicy oraz raka trzustki, nie miało natomiast wpływu na ryzyko raka piersi i raka gruczołu krokowego [15].
W przedstawionych badaniach nie wykazano jednoznacznie istotnych statystycznie korelacji pomiędzy stosowaniem insuliny glarginy i indukcją nowotworów złośliwych. Wykazany w badaniach szwedzkim i brytyjskim związek pomiędzy stosowaniem insuliny glarginy i wystąpieniem raka piersi wymaga wciąż potwierdzenia w innych badaniach. Przedstawione badania kliniczno‑populacyjne wskazują na – nie do końca udowodnione – ryzyko wystąpienia nowotworu u 1‑2 chorych rocznie na 1000 poddanych leczeniu insuliną glarginą. W komentarzach zamieszczonych w międzynarodowej prasie medycznej po publikacji w Diabetologii krytycznej ocenie poddano metodologię przeprowadzonych badań, zarówno dobór chorych, jak i interpretację wyników wykonanej analizy statystycznej. W opublikowanej w 2009 roku pracy w czasopiśmie The Lancet autorzy dokonali ponownej analizy statystycznej danych opublikowanych w Diabetologii. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu ryzyka indukcji nowotworów po zastosowaniu insuliny glarginy w porównaniu z innymi insulinami [16].
Analiza danych zawartych w stosunkowo nielicznych pracach poświęconych zagadnieniu indukcji nowotworów złośliwych przez insulinę glarginę w warunkach klinicznych dodatkowo osłabia wydźwięk prac zamieszczonych w czasopiśmie Diabetologia.
W grupie 1017 chorych, których poddano leczeniu insuliną ludzką i długo działającym analogiem insuliny – glarginą, nie wykazano zwiększonego ryzyka występowania nowotworów złośliwych, w tym raka piersi, u chorych otrzymujących glarginę [17].
W świetle przedstawionych danych klinicznych i epidemiologicznych stosowanie insuliny glarginy należy wnikliwie rozpatrzyć w grupie chorych obciążonych wywiadem rodzinnym raka piersi (i raka jajnika) oraz z wykazanymi genetycznymi predyspozycjami do wystąpienia tego typu nowotworu (nosicielstwo mutacji genu BRCA1, oraz BRCA2 i TP53).
Potencjalnie istotny dla promocji nowotworu wpływ insuliny glarginy na receptor dla IGF-1 wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych. Wykazano, że stymulacja taka, osiągana w warunkach laboratoryjnych wymaga stężenia insuliny we krwi wielokrotnie przekraczającego stężenie hormonu w warunkach rzeczywistej terapii.
W kontekście analizy długości czasu potrzebnego na indukcję de novo nowotworów litych należy rozważyć koncepcję mówiącą, że wysokie stężenie insuliny, bez względu na jej rodzaj, może promować przyspieszony wzrost subklinicznych ognisk nowotworu istniejących już w momencie rozpoczęcia insulinoterapii.
W ogólnej ocenie zysku terapeutycznego z zastosowania insulin, w tym insuliny glarginy, należy uwzględnić ich niezaprzeczalny wpływ na zmniejszenie ogólnego ryzyka śmiertelności z różnych przyczyn u chorych na cukrzycę, w tym spowodowanych powikłaniami nieskutecznie leczonej choroby.
Piśmiennictwo
1. Kabat G.C., Kim M., Caan B.J. i wsp.: Repeated measures of serum glucose and insulin in relation to postmenopausal breast cancer. Int.
J. Cancer. 2009;125(11):2704‑10
2. Coughlin S.S., Calle E.E., Teras L.R. i wsp.: Diabetes mellitus as apredictor of cancer mortality in a large kohort of US adults. Am. J. Epidemiol. 2004;159:1160‑1167
3. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A.: Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta‑analysis. J. Natl. Cancer Inst. 2005;97:1679
4. Huxley R., Ansary‑Moghaddam A., Berrington de Gonzalez A., Barzi F., Woodward M.: Type‑II diabetes and pancreatic cancer: a metaanalysis of 36 studies. Br. J. Cancer 2005;92:2076‑2083
5. Larsson S.C., Mantzoros C.S., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta‑analysis. Int. J. Cancer 2007;121:856‑862
6. Zendehde K., Nyrén O., Östenson C.‑G., Adami H.‑O., Ekbom A., Ye W.: Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population‑based kohort study in Sweden. J. Natl. Cancer Inst. 2003;95:1797‑1800
7. Evans J.M.M., Donnelly L.A., Emslie‑Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304‑1305
8. Giovannucci E., Michaud D.: The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate and pancreas. Gastroenterology 2007;132:2208‑2225
9. Hsu I.R., Kim S.P., Kabir M., Bergman R.N.: Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and cancer. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:867‑871
10. Holly J.M.P., Perks C.M.: Cancer as an endocrine problem. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;22:539‑550
11. Smith U., Gale E.A.M.: Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52(9):1699‑1708
12. Hemkens L.G., Grouven U., Bender R. i wsp.: Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a kohort study. Diabetologia 2009;52(9):1732‑1744
13. Jonasson J.M., Ljung R., Talbäck M. i wsp.: Insulin glargine use and short‑term incidence of malignancies a population‑based follow‑up study in Sweden. Diabetologia 2009;52(9):1745‑1754
14. Colhoun H, Kernthaler J, Sullivan F i wsp.: Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52(9):1755‑65
15. Currie C.J., Poole C.D., Gale E.A.: The influence of glucose‑lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52(9):1766‑77
16. Pocock S.J., Smeeth L.: Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009;374(9689):511‑3
17. Rosenstock J., Fonseca V., McGill J.B. i wsp.: Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long‑term, randomised, open‑label study. Diabetologia 2009;52(9):1778‑1788
