Obecnie w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 znajdują zastosowanie leki z grupy pochodnych biguanidu, pochodnych sulfonylomocznika, inhibitorów α-glukozydaz, tiazolidynedionów, meglitynidów, leki inkretynowe oraz insuliny. Tak bardzo pożądane prewencyjne działanie tych leków, w odniesieniu do rozwoju miażdżycy, może być zarówno skutkiem ich wpływu na zaburzenia w zakresie gospodarki węglowodanowej i lipidowej, jak też bywa efektem bezpośredniego oddziaływania na czynniki ryzyka miażdżycy rozumiane jako czynniki związane z patomechanizmem procesu miażdżycowego. Dlatego podczas podejmowania decyzji terapeutycznych u poszczególnych chorych warto wziąć pod uwagę także i antyaterogenny potencjał tych leków.

Metformina jest jedynym stosowanym w praktyce lekiem z tej grupy i dla większości chorych na cukrzycę typu 2 stanowi ona lek pierwszego wyboru. Profil działania metforminy zapewnia zarówno wyrównanie glikemii na czczo, jak i glikemii poposiłkowej, a jej mechanizm działania jest związany przede wszystkim z aktywacją kinazy białkowej zależnej od AMP (AMP-activated protein kinase) [1]. Wpływ metforminy na aktywację AMP-kinazy stanowi podłoże jej wielokierunkowego działania: zmniejszania nasilenia glukoneogenezy w wątrobie, zwiększania wychwytu i utylizacji glukozy w mięśniach szkieletowych, zwolnienia wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, jak też hamowania uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów [2]. Wszystkie te efekty odpowiadające za najbardziej oczywiste przeciwhiperglikemiczne działanie metforminy wiodą do zmniejszenia insulinooporności obwodowej i obniżenia hiperglikemii poposiłkowej i na tej drodze mogą mieć wpływ ograniczający rozwój miażdżycy [3,4].

Jednakże, prócz niewątpliwych zalet metforminy związanych z jej zdolnością redukcji hiperglikemii, interesujące są także jej kardioprotekcyjne właściwości. Metformina bowiem, regulując czynność ATP-zależnej pompy sodowo-potasowej w komórkach mięśnia sercowego, nasila transport jonów Cana zewnątrz kardiomiocytów, a tym samym ułatwia relaksację mięśnia sercowego [5]. Niezależnie od działania przeciwhiperglikemicznego metformina wywiera wyjątkowo korzystny wpływ spowalniający rozwój miażdżycy poprzez modyfikację klasycznych czynników jej ryzyka. Wspomniano, że lek ten, regulując procesy lipolizy i lipogenezy w tkance tłuszczowej, obniża stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, triglicerydów we krwi, ma także pożądany wpływ na stężenie cholesterolu frakcji LDL, jak również sprzyja obniżeniu masy ciała [1]. Potencjalne przeciwmiażdżycowe działanie metforminy nie ogranicza się wyłącznie do wyżej wymienionych efektów farmakodynamicznych, ma ona też niebagatelny wpływ na hemostazę i czynność śródbłonka naczyń. Za sprawą tego leku dochodzi do obniżenia aktywności czynnika krzepnięcia VII i XIII oraz inhibitora PAI-1 i tPA, co wzmaga fibrynolizę i jednocześnie zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych [6]. Metformina stymuluje wydzielanie tlenku azotu oraz utrudnia penetrację komórek biorących udział we wczesnych etapach miażdżycy – monocytów i leukocytów do ściany naczyniowej, zmniejszając sekrecję molekuł adhezji i czynników chemotaktycznych. Ze zjawiskiem tym związany jest efekt hamowania migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich ściany naczyń [7]. Nie ulega wątpliwości, że metforminę charakteryzuje korzystny wpływ na poziom stresu oksydacyjnego m.in. za sprawą zwiększenia stężenia zredukowanego glutationu oraz aktywności katalazy i dysmutazy nadtlenkowej oraz równie korzystne oddziaływanie na nasilenie procesu zapalnego, co najwydatniej obrazuje obniżenie stężenia cytokin o prozapalnym działaniu (TNFα, Il-6, Il-1β) w surowicy oraz obniżenie poziomu najpowszechniej uznanego markera procesu zapalnego, jakim jest stężenie białka C-reaktywnego (CRP) [7,8].

Biorąc zatem pod uwagę plejotropowy charakter działania metforminy, można spodziewać się jej skuteczności w prewencji powikłań w układzie sercowo-naczyniowym, co zostało wielokrotnie potwierdzone w badaniach klinicznych [7]. Należy jednak mieć na uwadze fakt, iż metformina, poprzez hamowanie wchłaniania witaminy B, przyczyniać się może do wzrostu stężenia homocysteiny w surowicy, czynnika o niewątpliwym proaterogennym charakterze. Zjawisko to być może jest jedną z istotnych przyczyn niezadawalającej skuteczności metforminy w odniesieniu do zapobiegania miażdżycy podczas długotrwałego, wieloletniego stosowania tego leku [9].

Inhibitory α-glukozydaz (akarboza, miglitol) należą do leków, które blokują enzymy rąbka szczoteczkowego nabłonka jelit hydrolizujące dwu- i wielocukry do łatwo wchłanianych cukrów prostych. Dzięki temu inhibitory α-glukozydaz spowalniają proces trawienia oligo- i polisacharydów, a w następstwie spowalniają wydatnie tempo wchłaniania monosacharydów, przede wszystkim glukozy. Taki mechanizm działania pozwala zapobiegać gwałtownym przyrostom glikemii poposiłkowej [1]. Rola poposiłkowej hiperglikemii w inicjacji procesów sprzyjających uszkodzeniu śródbłonka naczyń i wiodących do rozwoju miażdżycy jest obecnie dobrze poznana [10]. Nie budzi zatem zdziwienia fakt, że akarboza działa prewencyjnie w stosunku do powikłań sercowo-naczyniowych, jak to wynika z prospektywnych badań epidemiologicznych, takich jak STOP-NIDDM [11]. Redukcja poposiłkowej hiperglikemii w wyniku stosowania akarbozy znacząco zmniejsza aktywację jądrowego czynnika transkrypcyjnego NFκB, co odpowiada za przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne działanie tego leku, tak istotne w prewencji miażdżycy.

Tiazolidynediony stanowią grupę leków, które poprzez interakcję z receptorem jądrowym PPARγ zwiększają wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny, a w efekcie normalizują glikemię i lipidemię. Obecnie stosuje się wyłącznie jeden lek z tej grupy – pioglitazon. Modulacja insulinowrażliwości, jednego z bardziej istotnych czynników ryzyka miażdżycy, odbywa się poprzez wpływ tych leków na wzrost aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego, nasilenie syntezy transporterów glukozy GLUT 1 i GLUT 4, wzrost liczby receptorów insulinowych, spowolnienie tempa glukoneogenezy w wątrobie, indukcję różnicowania i dojrzewania preadipocytów, redystrybucję i magazynowanie wolnych kwasów tłuszczowych w adipocytach kosztem ich stężenia we krwi [12]. Dowiedziono również, że tiazolidynediony wykazują liczne bezpośrednie antyaterogenne właściwości, które związane są głównie z hamowaniem przez te leki aktywności czynnika NFκB i w efekcie z redukcją stężenia prozapalnych cytokin, tj. TNFα, Il-1β, Il-6, stężenia metaloproteinaz oraz PAI-1 w surowicy. Warty uwagi jest również wpływ glitazonów na zwiększanie stężenia adiponektyny i obniżanie stężenia rezystyny w surowicy krwi [12,13].

Tiazolidynediony są wybiórczymi agonistami receptora PPARγ, którego ekspresja obejmuje nie tylko tkankę tłuszczową, mięśnie szkieletowe i wątrobę, ale i komórki układu sercowo-naczyniowego (kardiomiocyty, mięśnie gładkie ściany naczyń, śródbłonek) oraz komórki układu immunologicznego (monocyty). Dlatego też leki te wywierają znaczący wpływ na stan i funkcjonowanie układu krążenia. Aktywacja PPARγ w komórkach i tkankach układu krążenia jest podłożem wielu efektów o niewątpliwie antyaterogennym charakterze i do takich działań należy zmniejszenie aktywacji śródbłonka, hamowanie zależnej od chemokin migracji monocytów do ściany naczyniowej, hamowanie aktywacji makrofagów w blaszce miażdżycowej i ich transformacji w komórki piankowate oraz ograniczenie proliferacji mięśni gładkich naczyń [12,13].

Niestety, wydaje się, że nie wszystkie efekty działania tiazolidynedionów na tym obszarze są bezwzględnie korzystne. Niezależnie od zaobserwowanych właściwości przeciwmiażdżycowych tiazolidynedionów, ich działanie na układ sercowo-naczyniowy w ostatnich kilku latach budzi wiele zastrzeżeń, przede wszystkim za sprawą rozyglitazonu – leku do niedawna jeszcze zarejestrowanego w Polsce, a wycofanego z lekospisu w 2010 roku z uwagi na związane z jego stosowaniem zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe. Tym samym pozycja tej grupy leków w leczeniu cukrzycy typu 2 została poważnie zachwiana. Badania kliniczne z udziałem chorych leczonych jednym z glitazonów – rozyglitazonem lub pioglitazonem są bowiem źródłem niepokojących doniesień. Większość z tych badań potwierdza skuteczność pioglitazonu w zakresie zapobiegania schorzeniom sercowo-naczyniowym na podłożu miażdżycy, zwracając jednocześnie uwagę na negatywny wpływ rozyglitazonu w tym zakresie. W chwili obecnej trudno zadawalająco wyjaśnić to zjawisko, niemniej uważa się, że jedną z przyczyn jest różnica pomiędzy tymi lekami polegająca na znacznie silniejszym wpływie agonistycznym pioglitazonu na receptor PPARα. To warunkuje istotny wpływ tego leku na wzrost stężenia cholesterolu HDL, obniżenie stężenia cholesterolu LDL i triglicerydów w surowicy i być może ma znaczący udział w tak odmiennym oddziaływaniu pioglitazonu i rozyglitazonu na układ krążenia [13].

Spośród leków będących pochodnymi sulfonylomocznika w Polsce stosowany jest głównie gliklazyd i glimepiryd, nieco rzadziej glipizyd, a sporadycznie glikwidon. Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika polega na pobudzaniu komórek β wysp trzustki poprzez zamykanie kanałów potasowych ATP-zależnych (K_ATP) znajdujących się w błonie komórkowej komórek β do wydzielania insuliny oraz, w znacznie mniejszym stopniu, na zwiększeniu wrażliwości tkanek obwodowych na działanie tego hormonu [1,12].

Tylko niektóre leki z tej grupy charakteryzują się pozaglikemicznymi efektami działania, istotnymi z punktu widzenia prewencji rozwoju zmian miażdżycowych. Dotyczy to zwłaszcza gliklazydu i w nieco mniejszym stopniu glimepirydu. Oba leki posiadają pewne przeciwzapalne właściwości, powodują zmniejszenie aktywności NFκB i obniżenie stężenia TNF-α oraz sprzyjają podwyższeniu stężenia adiponektyny w surowicy. Oba działają antyagregacyjnie i wzmagają fibrynolizę. Korzystne działanie gliklazydu jest związane z jego antyoksydacyjną aktywnością, którą lek zawdzięcza obecności w swojej strukturze unikatowego pierścienia azabicyklooktylowego. Wykazano też, że gliklazyd powstrzymuje proces oksydacji lipoprotein oraz zwiększa całkowitą zdolność antyoksydacyjną osocza, hamuje adhezję monocytów do komórek śródbłonka oraz moduluje wazodylatację [1,14].

Biorąc pod uwagę związek pomiędzy stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika a czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego należy podkreślić, że niekorzystny wpływ leków z tej grupy na hartowanie mięśnia sercowego, zmniejszający jego adaptację do warunków wywołanych niedokrwieniem, praktycznie nie dotyczy gliklazydu i glimepirydu z uwagi na ich wybiórczość (zwłaszcza gliklazydu) i niewystępowanie klinicznie istotnej interakcji z receptorem SUR2A znajdującym się w błonie komórkowej i sarkolemmie kardiomiocytów.

Badania kliniczne oceniające ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych wśród chorych leczonych pochodnymi sulfonylomocznika nie dają jednoznacznej odpowiedzi, czy opisane działania antyaterogenne wywierają skutek istotny w praktyce klinicznej. Jednym z czynników determinujących to, że badania DARTS (Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland) oraz MEMO (Medicine and Monitoring Unit) wykazały wyższe wskaźniki chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród osób leczonych pochodnymi sulfonylomocznika w porównaniu z leczonymi metforminą może być znacznie częstsze występowanie epizodów hipoglikemii w tej pierwszej grupie, co zwykle nie zdarza się u chorych leczonych metforminą w monoterapii [14].

Leki z grupy meglitynidów, podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, pobudzają wydzielanie insuliny poprzez zamykanie ATP-zależnych kanałów potasowych w komórkach β wysp trzustki. Przykładami takich leków są repaglinid i nateglinid. Podstawowa różnica w zakresie sposobu oddziaływania na profil wydzielania insuliny przez pochodne sulfonylomocznika i meglitynidy jest związana z miejscem receptorowym innym dla każdej z tych grup. Dlatego też działanie hipoglikemizujące sulfonylomoczników jest długotrwałe, natomiast meglitynidy działają szybko, a ich maksymalny czas działania wynosi tylko około 3–5 godzin [1,12]. Leki te modyfikują zatem wyłącznie glikemię poposiłkową i jest to główny czynnik proaterogenny podlegający oddziaływaniu tych leków. W pewnym stopniu odzwierciedla to korzystny wpływ repaglinidu na grubość kompleksu intima-media tętnicy szyjnej. Istnieją także pewne podstawy, aby twierdzić, że repaglinid, niezależne od efektu hipoglikemizującego, wywiera działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, obniża stężenie homocysteiny, poprawia profil lipidowy i zmniejsza stężenie PAI 1 w surowicy. Niestety, wyniki badania klinicznego NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) nie potwierdziły korzystnego wpływu meglitynidów (nateglinidu) na ryzyko sercowo-naczyniowe [1,14,16].

Zasadniczym celem terapeutycznym leczenia insuliną osób z cukrzycą typu 2 jest uzupełnienie niedoborów endogennej insuliny i/lub poprawa insulinowrażliwości.

Jednakże insulina i insulinoterapia również mogą być postrzegane jako czynniki modyfikujące ryzyko rozwoju miażdżycy. Ten aspekt działania insuliny wzbudza liczne kontrowersje. Z jednej strony bowiem podkreśla się aterogenne oddziaływanie insuliny związane z jej wpływem na nasilenie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń i ich migrację do błony wewnętrznej. Podłożem tego zjawiska jest nadmierna aktywacja zależnego od MAPK (mitogen-activated protein kinase) szlaku sygnałowego insuliny, co wzmaga ekspresję genów dla czynników wzrostu i proliferacji. Promiażdżycowe działanie tego hormonu manifestuje się także jego wpływem zwiększającym ekspresję cząsteczek adhezji leukocytów oraz syntezę kolagenu w ścianie naczyń. Insulina wykazuje też zdolność uruchamiania mechanizmów odpowiedzialnych za zmniejszenie fibrynolizy poprzez stymulację aktywności PAI 1 i nasilenie jego syntezy [15,16].

Te działania insuliny, o wybitnie niekorzystnym charakterze z punktu widzenia profilaktyki miażdżycy, występują przede wszystkim u osób, u których obserwuje się znaczną hiperinsulinemię towarzyszącą insulinooporności obwodowej. Niewyjaśniony pozostaje jednak nadal problem czy czynnikiem pierwotnie odpowiedzialnym za proaterogenne efekty uwarunkowane nadmierną aktywacją kinazy MAP jest insulina per se, czy też może jest to efekt wyłącznie nasilonej insulinooporności obwodowej [15]. Dlatego godne uwagi wydają się także informacje wskazujące na antymiażdżycowe właściwości omawianego hormonu, wynikające z aktywacji szlaku sygnałowego zależnego od PI3K (phosphoinositide 3-kinase, kinaza 3-fosfatydyloinozytolu). Pobudzenie kinazy PI3 przejawia się m.in. wzrostem syntezy tlenku azotu. Wykazano również, że insulina poprzez hamowanie białka STAT3 przerywa zainicjowaną przez Il-6 reakcję zapalną. Antyaterogenny potencjał tego leku jest również związany z jej supresyjnym wpływem na czynnik transkrypcyjny NFκB prowadzącym do zmniejszenia ekspresji cząstek adhezji oraz czynników chemotaktycznych. Należy jednak podkreślić, że w warunkach oporności na ten hormon, gdy przekazywanie sygnału szlakiem zależnym od kinazy PI3 jest upośledzone, przeciwmiażdżycowe działanie insuliny może być znacznie słabiej wyrażone [15,17].

Wyniki badań klinicznych z udziałem chorych leczonych insuliną również nie wyjaśniają tego, które z pozahipoglikemizujących działań są dominujące, jednakże wskazują bez wątpienia na fakt, że intensywna insulinoterapia redukuje ryzyko sercowo-naczyniowe. Efekt ten jednak ma najwyraźniej charakter pośredni i należy przypisać go przede wszystkim poprawie wyrównania metabolicznego uzyskiwanej za pomocą intensywnego leczenia insuliną. Jednocześnie, analizując „aterogenne za i przeciw” dla insulinoterapii, nie sposób pominąć tego, iż hipoglikemia będąca niepożądanym następstwem stosowania tego leku stanowi czynnik wyzwalający ostre epizody wieńcowe [1,18].

Nową, obiecującą grupę leków przeciwcukrzycowych stanowią analogi endogennego hormonu inkretynowego GLP-1 (glucagon-like peptide-1) – eksenatyd, liraglutyd oraz inhibitory dipeptydylopeptydazy IV (gliptyny) – sitagliptyna, widagliptyna i sakstagliptyna. Wobec występującego u osób chorujących na cukrzycę typu 2 niedoboru endogennych inkretyn o działaniu regulującym funkcjonowanie osi jelitowo-trzustkowej oraz wydzielanie insuliny i glukagonu wskazane jest podawanie ich analogów lub substancji hamujących ich degradację, przede wszystkim w celu opanowania poposiłkowej hiperglikemii [1,12]. To oddziaływanie na prandialną hiperglikemię budzi nadzieję na zmniejszenie na tej drodze ryzyka rozwoju miażdżycy. W chwili obecnej brak jest jednak odpowiednich badań klinicznych poddających to analizie.

Nie ulega jednak wątpliwości, że analogi inkretyn, wywierające zdecydowanie silniejsze działanie hamujące łaknienie aniżeli gliptyny, powodują zmniejszenie masy ciała i w ten sposób zmniejszają insulinooporność obwodową. Działanie analogów inkretyn obejmuje też korzystny wpływ na stężenie w surowicy poszczególnych frakcji cholesterolu, triglicerydów oraz białka CRP [14]. Analogi inkretyn, a po części także gliptyny, wykazują również pewną skuteczność w zakresie poprawy funkcji śródbłonka, zwiększają wytwarzanie tlenku azotu, powodują spowolnienie formowania się blaszki miażdżycowej i supresję jądrowego czynnika NFκB, co wydatnie zmniejsza nasilenie procesu zapalnego i wytwarzanie molekuł adhezji [19,20]. Zarówno analogi inkretyn, jak i gliptyny, wywierają kardioprotekcyjny efekt w warunkach ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego i poniedokrwiennej reper fuzji, a także poprawiają czynność skurczową lewej komory serca [20]. Leki z tej grupy, mimo swego działania stymulującego wydzielanie insuliny, nie niosą ze sobą ryzyka hipoglikemii, gdy stosowane są w monoterapii, a zatem nie zwiększają ryzyka występowania ostrych epizodów wieńcowych [1,12].