Neuropatia cukrzycowa
Neuropatia cukrzycowa jest najczęściej występującym powikłaniem cukrzycy. Spośród wszystkich powikłań, sprawia chorym najwięcej dolegliwości i jest jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności. Wydatki związane z leczeniem neuropatii cukrzycowej i jej następstw (stopa cukrzycowa) są jednym z najbardziej obciążających elementów budżetu opieki diabetologicznej. Neuropatia występuje wg różnych autorów u 10-90% pacjentów chorych na cukrzycę, w zależności od użytych kryteriów i metod diagnostycznych. Spośród pacjentów, którzy byli leczeni w klinikach diabetologicznych, 25% zgłaszało dolegliwości, u 50% stwierdzano neuropatię za pomocą prostych testów klinicznych, takich jak badanie odruchów skokowych czy badanie czucia wibracji, a prawie 90% wykazywało dodatnie wyniki bardziej złożonych testów układu autonomicznego czy testów czucia obwodowego
Definicja
Neuropatię cukrzycową, w świetle konferencji z San Antonio, definiujemy jako będące skutkiem cukrzycy uszkodzenie obwodowego układu nerwowego: somatycznego i/lub autonomicznego, przy braku innych czynników ryzyka. Neuropatia cukrzycowa może być bezobjawowa a nieprawidłowości wynikające z zajęcia obwodowego UN stwierdza się jedynie w badaniach diagnostycznych, może również dawać szereg dolegliwości o różnym nasileniu, od łagodnych do ciężkich, uporczywych, nie poddających się leczeniu bólów, które są prawdziwą zmorą cierpiących pacjentów i bezradnego zespołu terapeutycznego.
Czynniki etiopatogenetyczne
U podłoża rozwoju neuropatii cukrzycowej leżą następujące czynniki:
- czynnik metaboliczny
- czynnik mikroangiopatyczny
- inne
- mieszane.
Czynnik metaboliczny – w warunkach hiperglikemii i insulinoniezależnego transportu glukozy do komórek nerwowych dochodzi do akumulacji glukozy i jej metabolitów wytwarzanych w szlakach glikolizy, poliowym, heksonaminowym, a także wytwarzania końcowych produktów glikacji, co upośledza prawidłowe przemiany metaboliczne, doprowadza do zachwiania potencjału oksydacyjno-redukcyjnego komórki i stresu oksydacyjnego.
Czynnik mikroangiopatyczny – w cukrzycy następuje uszkodzenie śródbłonka naczyń krwionośnych, w tym vasa nervorum, co prowadzi do przewagi czynników naczynioskurczowych nad naczyniorozkurczowymi. Ponadto pogrubieniu ulega błona podstawna śródbłonka naczyniowego, a także rozwija się nadkrzepliwość, co w konsekwencji prowadzi do pogorszenia ukrwienia i hipoksji neuronów.
Spośród innych czynników mogących mieć udział w rozwoju neuropatii cukrzycowej należy wymienić: podatność genetyczną, reakcję immunologiczną przeciw obcym antygenowo AGE i towarzyszący im proces zapalny, zaburzenia czynników neurotroficznych i procesów regeneracyjnych.
Przebieg naturalny neuropatii cukrzycowej
Uszkodzenie obwodowego układu nerwowego, spowodowane hiperglikemią, rozpoczyna się w momencie wystąpienia cukrzycy, postępuje w czasie, początkowo może być wykrywane jedynie za pomocą specjalistycznych badań diagnostycznych a od pewnego momentu występują jawne klinicznie objawy. Wykazano, że częstość występowania neuropatii cukrzycowej ma związek z wiekiem, czasem trwania cukrzycy, stopniem wyrównania metabolicznego, wzrostem, paleniem papierosów, obecnością retinopatii cukrzycowej (bez względu na jej nasilenie), miażdżycą, obniżonym poziomem HDL-cholesterolu, podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym krwi, epizodami kwasicy ketonowej, podwyższonym poziomem triglicerydów, a także mikroalbuminurią.
Diagnostykę neuropatii należy przeprowadzić w przypadku cukrzycy typu 2 po 5 latach trwania choroby, o ile wcześniej nie wystąpią objawy sugerujące uszkodzenie obwodowego układu nerwowego. W przypadku cukrzycy typu 2, ze względu na jej możliwy długi, bezobjawowy przebieg, pierwsze badanie w kierunku neuropatii powinno być przeprowadzone w chwili rozpoznania.
Podział kliniczny neuropatii cukrzycowej
- postępujące, nieodwracalne uszkodzenie włókien nerwowych
- rozsiana, symetryczna polineuropatia czuciowo-ruchowa
- wybiórcza neuropatia drobnych włókien
- neuropatia autonomiczna
- ostre, odwracalne neuropatie
- udowa
- porażenia nerwów czaszkowych (III, IV, VI, VII)
- nerwów piersiowych i brzusznych
- zespoły uciskowe
- n. pośrodkowego (zespół kanału nadgarstka)
- n. łokciowego
- n. podkolanowego bocznego
- neuropatie związane z leczeniem cukrzycy
- insulin-neuritis.
Objawy neuropatii cukrzycowej
Objawy somatyczne
- bóle o różnym nasileniu o charakterze drętwienia, pieczenia, palenia, szarpania, gniecenia głównie w okolicach stóp i podudzi, nasilające się w nocy; wysiłek fizyczny nieraz łagodzi dolegliwości
- allodynia – każdy bodziec, nawet lekki dotyk, jest odczuwany jako ból
- kurcze mięśni podudzi i stóp szczególnie w nocy, zespół niespokojnych nóg
- osłabienie siły mięśniowej, odruchów ścięgnistych
- osłabienie czucia dotyku, bólu, wibracji, temperatury, czucia przestrzennego i wielkości powierzchni.
Objawy autonomiczne – wynikają z zaburzeń regulacji czynności poszczególnych narządów wewnętrznych, występują w zaawansowanej neuropatii, są niespecyficzne i wymagają wykluczenia obecności innych chorób.
Układ sercowo-naczyniowy
- spoczynkowa tachykardia, brak zmienności rytmu serca i ciśnienia tętniczego
- nieme niedokrwienie i zawał serca, komorowe zaburzenia rytmu serca
- hipotonia ortostatyczna, poposiłkowa, zwiększone ryzyko udarów mózgu
- zaburzenia dystalnej regulacji mikrokrążenia – związek z patogenezą innych powikłań cukrzycy.
Układ pokarmowy
- refluks żołądkowo-przełykowy
- zaburzenia opróżniania żołądkowego (gastropareza cukrzycowa)
- zaburzenia motoryki jelit: biegunki naprzemiennie z zaparciami, nietrzymanie stolca
- zaburzenia motoryki pęcherzyka żółciowego (zaleganie żółci, skłonność do kamicy).
Układ moczowo-płciowy
- zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego – zastój moczu
- refluks pęcherzowo-moczowodowy, bakteryjne infekcje wstępujące dróg moczowych
- zaburzenia czynności seksualnych
- mężczyźni: impotencja erekcyjna, wsteczna ejakulacja, zaburzenia spermatogenezy
- kobiety: obniżenie wrażliwości narządów płciowych, niedostateczne wydzielanie śluzu podczas stosunku.
Układ termoregulacyjny
- nietolerancja gorąca
- nadmierna poposiłkowa potliwość „gustatory sweating”
- nadmierna potliwość górnej połowy ciała, niedostateczna potliwość dolnej.
Układ hormonalny
- nieprawidłowa reakcja wydzielania katecholamin oraz ADH (miara reakcji współczulnej)
- nieprawidłowa sekrecja polipeptydu trzustkowego (miara reakcji przywspółczulnej)
- zaburzenia reakcji ustroju na hipoglikemię (brak objawów zwiastunowych, nagłe objawy neuroglikopenii, zaburzona reakcja odbicia – upośledzona sekrecja katecholamin, glukagonu, kortyzolu, hormonu wzrostu), co w efekcie prowadzi do chwiejności cukrzycy.
Akomodacja oka
- znaczenie w badaniach naukowych
- zmniejszenie średnicy źrenicy w warunkach spoczynkowych oraz brak odpowiedniej szybkości rozszerzania w ciemności – zagrożenie dla kierowców prowadzących pojazdy w nocy.
Diagnostyka neuropatii cukrzycowej
Diagnostyka objawów somatycznych
Ryzyko uszkodzenia włókna nerwowego wzrasta wraz z jego długością poza CSN, należy zatem spodziewać się najbardziej nasilonych zmian w obrębie stóp. Najczęstsza postać cukrzycowej neuropatii: dystalna, symetryczna polineuropatia obejmuje właśnie obwodowe części kończyn. W związku z tym badanie zaburzeń poszczególnych rodzajów czucia rozpoczyna się właśnie od stóp. Diagnostyka objawów somatycznych polineuropatii cukrzycowej jest istotna ze względu na różnicowanie zgłaszanych dolegliwości, w szczególności odróżnienie ich od objawów niedokrwienia tętniczego. Rozpoznanie bólowej postaci neuropatii implikuje dalsze postępowanie farmakologiczne. Istnienie zaburzeń poszczególnych rodzajów czucia w obrębie stóp świadczy o upośledzeniu sygnału ostrzegawczego, a w obliczu istnienia innych zmian (deformacja stopy na skutek uszkodzenia komponenty motorycznej obwodowego układu nerwowego, zaburzenia mikrokrążenia na skutek mikroangiopatii i uszkodzenia autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia troficzne, makroangiopatia) dramatycznie zwiększa ryzyko powstania niegojących się ran stóp, zwanych zespołem stopy cukrzycowej.
Opisane poniżej metody diagnostyczne neuropatii somatycznej nie wymagają skomplikowanej aparatury i powinny być wykonywane w każdej poradni diabetologicznej.
- Badanie czucia dotyku
Czucie dotyku bada się monofilamentem Semmes-Weinsteina 5.07/10 g (ryc. 1). Wartość 10 g oznacza, iż właśnie taką siłę nacisku wywiera przyrząd w badanym punkcie. Użycie większej siły wywoła jedynie zgięcie przyrządu, bez wpływu na siłę ucisku na bada¬nym obszarze. Wartość progu czucia dotyku 10 g koreluje najbardziej precyzyjnie ze stopniem ryzyka powstania owrzodzeń neuropatycznych stóp.
Badanie wykonuje się w wielu punktach na obu stopach (ryc. 2). Ocenia się rozległość występujących zaburzeń czucia – z reguły bardziej nasilone zmiany dotyczą najbardziej obwodowych części – palców. Należy zwrócić uwagę podczas badania, aby nie aplikować przyrządu w miejscach hiperkeratozy czy występujących modzeli. Otrzymuje się wtedy wynik fałszywie patologiczny. Ocenę zaburzeń czucia dotyku wykonuje się również w obrębie dłoni.
- Badanie czucia bólu
Czucie bólu bada się za pomocą ostro zakończonej igły (ryc. 3), aplikując ostrze delikatnie na skórę w podobnych lokalizacjach jak podczas badania dotyku. Należy zachować ostrożność, aby nie przerwać ciągłości skóry, oraz unikać aplikacji igły w miejscach hiperkeratozy czy modzeli.
- Badanie czucia wibracji
Czucie wibracji jest przewodzone grubymi, zmielinizowanymi włóknami, których dysfunkcja jest jednym z pierwszych objawów neuropatii cukrzycowej. Próg czucia wibracji ocenia się przy pomocy kalibrowanego stroika (kamertonu) 128 Hz (ryc. 4). Drgające głowice na zakończeniach ramion stroika umożliwiają półilościową ocenę amplitudy drgań. Badane miejsca to okolica grzbietu palucha i V palca, kostek bocznej i przyśrodkowej, górnej części piszczeli. Badanie należy przeprowadzić po obu stronach ciała, dla każdej okolicy, trzykrotnie, a za aktualną wartość przyjąć średnią z tych pomiarów.
Biotezjometr umożliwia dokładną, ilościową ocenę progu czucia wibracji. Miejsca badania i zasady wykonywania są takie same jak w przypadku posługiwania się stroikiem (ryc. 5).
- Badanie czucia temperatury
W temperaturze pokojowej dotyk przedmiotów metalowych wywołuje wrażenie zimna i zjawisko to wykorzystuje się do oceny czucia temperatury. Tester składa się z plastikowego trzonka zakończonego z jednej strony metalową głowicą. Badanie polega na aplikacji przyrządu badawczego (thip-therm) dwukrotnie w określonej lokalizacji – raz zakończeniem plastikowym, raz metalowym. Dotyk części metalowej powinien wywołać wrażenie zimna. Należy pamiętać, aby w trakcie badania nie trzymać w dłoni zakończenia metalowego, gdyż po jego ogrzaniu nie jest możliwa ocena czucia temperatury.
- Badanie odruchów ścięgnistych
Badanie odruchów ścięgnistych wykonuje się za pomocą młotka neurologicznego. Wywołuje się odruchy z mięśni kończyn górnych i dolnych. W ocenie uwzględnia się stopień ich osłabienia i asymetrię.
- Inne techniki
Inne, bardziej zaawansowane techniki rozpoznania neuropatii somatycznej to badania neurofizjologiczne: ocena szybkości przewodnictwa nerwowego, amplitudy oraz EMG.
Diagnostyka objawów autonomicznych
Diagnostyka cukrzycowej neuropatii autonomicznej obejmuje badania zmian czynności poszczególnych organów pod wpływem bodźców zewnętrznych i wewnętrznych. Uszkodzenie unerwienia autonomicznego zwykle występuje w całym organizmie, niekiedy dotyczy jednak wybiórczo jednego systemu.
Najistotniejsza z punktu widzenia klinicznego jest neuropatia wegetatywna w układzie sercowo-naczyniowym. Powikłanie to jest najlepiej poznane, diagnostyka cechuje się wysoką czułością i powtarzalnością. Najczęściej stosowanymi metodami diagnostycznymi są testy baterii Ewinga (zmienność rytmu serca podczas głębokiego oddychania, pionizacji, próby Valsalvy oraz zmienność ciśnienia tętniczego podczas pionizacji czy skurczu izometrycznego mięśni przedramienia) a także badania zmienności rytmu serca w spoczynku (rejestracja krótka – 5 min i długa – 24 h).
Do testów diagnostycznych neuropatii przewodu pokarmowego należą: scyntygrafia, manometria, elektrogastrografia, RTG, USG.
Zaburzenia unerwienia układu moczowo-płciowego mogą być diagnozowane za pomocą USG (ocena wypełnienia pęcherza moczowego przed i po mikcji), elektromiografii zwieracza pęcherza, uroflowmetrii.
W diagnostyce impotencji erekcyjnej wykorzystuje się: kwestionariusze (IIEF, IIEF-5), badania hormonalne, naczyniowe, kawernosonografię, badania czynnościowe.
Zaburzenia potliwości wykrywa się zwykle przy pomocy pasków testowych nasączonych substancjami zmieniającymi kolor pod wpływem wilgoci.
Prostym, nieinwazyjnym i łatwo dostępnym badaniem potliwości jest wykorzystanie testera z chlorkiem kobaltu. Związek ten w postaci bezwodnej ma barwę niebieską, uwodniony – różową. Tester ten aplikuje się na skórę podeszwowej powierzchni stóp i po kilku minutach ocenia zmianę zabarwienia. Przejście koloru niebieskiego w różowy oznacza prawidłową potliwość, brak zmiany koloru – zaburzenia potliwości, co można odnieść ogólnie do uszkodzenia autonomicznego układu nerwowego (ryc. 7, 8).
Leczenie neuropatii cukrzycowej
Leczenie przyczynowe
Zaburzenia metaboliczne występujące w cukrzycy wywierają wpływ na kilka elementów patogenezy neuropatii. Najważniejszym elementem leczenia przyczynowego neuropatii cukrzycowej jest wyrównanie cukrzycy, gdyż tylko w ten sposób można przerwać wszystkie niekorzystne tory metaboliczne. Wiele lat temu wykazano, iż poprawa kontroli metabolicznej cukrzycy łagodzi dolegliwości i poprawia parametry fizjologiczne badanych struktur obwodowego układu nerwowego. Ostatecznym potwierdzeniem tego faktu były badania DCCT dla cukrzycy typu 2 i UKPDS dla cukrzycy typu 2.
Spośród innych preparatów wykazujących silny, korzystny wpływ na objawy neuropatii należy wymienić kwas α-liponowy i benfotiaminę. Kwas α-liponowy jest silnym antyoksydantem oraz kofaktorem kilku dehydrogenaz. Stres oksydacyjny jest kluczowym zjawiskiem w patogenezie przewlekłych powikłań cukrzycy, zatem jego zmniejszenie ma korzystny wpływ na szereg zaburzeń, w tym na uszkodzenie obwodowego układu nerwowego. Benfotiamina jest pochodną witaminy B o dużej biodostępności (9-krotnie większe średnie stężenie we krwi po podaniu doustnym w porównaniu do zwykłej tiaminy). Stosowana w dużych dawkach (do 400 mg na dobę) posiada zdolność odwrócenia kierunku reakcji katalizowanych przez transketolazę a przez to utylizację reaktywnych produktów nasilonej glikolizy w alternatywnych szlakach metabolicznych.
Inne preparaty stosowane w leczeniu przyczynowym neuropatii to ACE-inhibitory, które poprzez poprawę perfuzji przez vasa nervorum mogą polepszyć funkcję włókien nerwowych. Interesujące wydają się próby stosowania C-peptydu w cukrzycy typu 2.
Istnieje szereg preparatów, które badano pod kątem użyteczności w leczeniu przyczynowym neuropatii. Należą do nich inhibitory reduktazy aldozowej, inhibitory późnych produktów glikacji. Niestety nie spełniły one pokładanych w nich nadziei ze względu na działania toksyczne lub brak skuteczności.
Leczenie objawowe
Leczenie objawowe neuropatii cukrzycowej jest uzależnione od dominującego obrazu klinicznego. W nasilonych postaciach bólowych neuropatii stosuje się szereg leków przeciwbólowych i koanalgetyków, leki przeciwdrgawkowe i przeciwdepresyjne (tab.1). W neuropatii autonomicznej podaje się leki wspomagające czynność narządów wewnętrznych, w zależności od głównych objawów (tab. 2).
Podsumowanie
Pomimo znacznego postępu, jaki dokonał się w opiece diabetologicznej, neuropatia cukrzycowa, podobnie jak inne powikłania, wciąż pozostaje nierozwiązanym problemem klinicznym, powodując znaczne dolegliwości i będąc przyczyną niepełnosprawności chorych. Biorąc pod uwagę, że zapadalność na cukrzycę rośnie w zastraszającym tempie, wzrastać będzie również częstość występowania neuropatii. Znajomość problemu jest niezbędnym elementem prawidłowego rozpoznania i leczenia tego powikłania, czemu ma pomóc niniejsze opracowanie.
Piśmiennictwo
1. Consensus Statement. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Diabetes 1988;37:1000-1004.
2. Kempler P., Tesfaye S., Chaturvedi N., Stevens L. K., Webb D. J., Eaton S., Kerényi Z., Tamás G., Ward J. D., Fuller J. H. and the EURODIAB IDDM Complications Study Group. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Com¬plications Study. Diabetic Medicine 2002;19:900-909.
3. Vinik A. I. i wsp.: Diabetic neuropathies. Diabetologia 2000;43:957-73.
4. Vinik A. I., Maser R. E., Mitchell B. D., Freeman R., Diabetic Autonomic Neuropathy. Diabetes Care 2003;26:1553-1579.
5. Witek P., Sieradzki J., Wpływ leczenia benfotiaminą na dolegliwości bólowe w polineuropatii cukrzycowej. Diabetologia Praktyczna 2003;4:273-278.
6. Witek P., Kwas α-liponowy i jego rola w leczeniu neuropatii cukrzycowej. Ordynator leków 2004;4(35):30-36.
7. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2006. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2006;7 supl. A:A28-A31.
