Jesteś tu:
>
>
>
Znaczenie rokownicze kontroli glikemii w ostrych zespołach wieńcowych u chorych na cukrzycę
Znaczenie rokownicze kontroli glikemii w ostrych zespołach wieńcowych u chorych na cukrzycę
Dr med. Elżbieta Kozek
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Kierownik: prof. dr hab. med. Jacek Sieradzki

Hiperglikemia i jej skutki w ostrych zespołach wieńcowych


Hiperglikemia w ostrym zespole wieńcowym (OZW) może być objawem niewyrównania metabolicznego u chorego z rozpoznaną cukrzycą lub z wcześniej pojawiającymi się przedcukrzycowymi zaburzeniami metabolicznymi. Może też wystąpić u chorego, u którego nie rozpoznano wcześniej zaburzeń homeostazy glukozy. W tabeli 1 przedstawiono rodzaje zaburzeń homeostazy glukozy, jakie można spotkać u chorych z OZW.
Wykazano, że u dwóch trzecich chorych ze świeżym zawałem, w czasie hospitalizacji po raz pierwszy rozpoznaje się cukrzycę lub nieprawidłową tolerancję glukozy. U chorych z zawałem serca mimo stwierdzenia prawidłowej glikemii na czczo zaleca się wykonanie doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT). OGTT można wykonać już w 4–5 dobie, gdyż według przeprowadzonych badań cechuje się bardzo dużą powtarzalnością.
 


Za wystąpienie hiperglikemii w OZW odpowiedzialne są głównie stymulacja adrenergiczna i stres pourazowy. Katecholaminy, glukokortykoidy i glukagon, których wydzielanie w stresie wzrasta, powodują wzrost glikemii poprzez stymulację glukoneogenzy, hamowanie wydzielania insuliny i zwiększenie insulinooporności. Hiperglikemia w OZW jest także wskaźnikiem rozpoczynającej się niewydolności komórek β wysp trzustkowych w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na insulinę.
U pacjentów ze świeżym zawałem serca hiperglikemia i względny niedobór insuliny powodują zmniejszenie dopływu do miocytów serca glukozy – substratu dla glikolizy beztlenowej, która stanowi główne źródło energii podczas niedokrwienia. W przypadku hipoinsulinemii nasila się lipoliza i poziom wolnych kwasów tłuszczowych, które dla zdrowego myocardium stanowią substrat energetyczny, ale dla niedokrwionego mięśnia sercowego są toksyczne, zwiększają zapotrzebowanie myocardium na tlen, zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego i działają arytmogennie. Hiperglikemia sprzyja także powstawaniu wolnych rodników tlenowych, aktywuje płytki i sprzyja tworzeniu mikrozakrzepów płytkowych, zaś uszkadzając śródbłonek, upośledza wazodylatację naczyń, między innymi poprzez hamowanie wytwarzania tlenku azotu, aktywuje apoptozę kardiomiocytów i zaburza funkcję białek kurczliwych tych komórek. W ostrej hiperglikemii ulega wydłużeniu odstęp QT oraz wzrasta jego dyspersja, co sprzyja groźnym arytmiom. Ostra hiperglikemia może także nasilać reakcję zapalną, która leży u podłoża ostrego zespołu wieńcowego (niestabilność płytki miażdżycowej), a sprzyja też niekorzystnym wpływom reakcji zapalnej na mięsień sercowy.
Negatywny wpływ hiperglikemii na rokowanie wykazywano zarówno w badaniach z czasów, gdy nie stosowano procedur reperfuzyjnych (fibrynoliza, angioplastyka), jak i w badaniach nowszych, gdy stosowano już reperfuzję. Hiperglikemia stresowa w przebiegu świeżego zawału serca jest związana ze wzrostem ryzyka śmiertelności wewnątrzszpitalnej, zastoinowej niewydolności krążenia i wstrząsu kardiogennego u chorych z cukrzycą i bez cukrzycy. Pacjenci ze świeżym zawałem serca i glikemią przy przyjęciu przekraczającą 120 mg/dl (6,67 mmol/l) są zagrożeni wyższą 28‑dniową śmiertelnością w porównaniu z pacjentami z niższymi wartościami glikemii niezależnie od takich czynników, jak leczenie fibrynolityczne i rozpoznana cukrzyca. W części obserwacji wykazano także związek między stopniem hiperglikemii i rozległością zawału, co mogłoby być związane z nasileniem reakcji stresowej.
Pacjenci z hiperglikemią, zwłaszcza przetrwałą, to często osoby z nierozpoznaną cukrzycą bądź innymi stanami dysglikemii. Wykazano, że u chorych bez cukrzycy ze świeżym zawałem serca stężenie HBA1c było markerem przeżywalności i ponownego zawału w czasie ponadpięcioletniej obserwacji. Chociaż oznaczanie HbA1c nie służy do rozpoznania cukrzycy, może jako badanie screeningowe świadczyć o przewlekłej dysglikemii poprzedzającej OZW.
Przetrwała i znaczna hiperglikemia towarzysząca OZW zazwyczaj występuje u chorych z cukrzycą, rozpoznaną lub nie, oraz z podwyższonym stężeniem hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co świadczy o przewlekłej hiperglikemii, uszkodzeniu śródbłonka i mikroangiopatii już przed wystąpieniem ostrego epizodu wieńcowego.
Mimo udrożnienia naczynia odpowiedzialnego za OZW, w warunkach ostrej hiperglikemii perfuzja mięśnia sercowego w świeżym zawale jest upośledzona. Przypuszczalnie za to zjawisko odpowiada uszkodzenie mikrokrążenia związane z hiperglikemią, co w efekcie powoduje większą rozległość zawału, gorszy powrót funkcji mięśnia sercowego i większą śmiertelność.
Hiperglikemia u pacjentów ze świeżym zawałem serca leczonych przezskórną angioplastyką wieńcową, niezależnie od obecności wcześniej rozpoznanej cukrzycy, jest przyczyną większej śmiertelności wewnątrzszpitalnej.
Podsumowując, trzeba podkreślić, że stężenie glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu w ostrych stanach kardiologicznych i ważnym wskaźnikiem rokowniczym. Dotyczy to zarówno chorych na cukrzycę, jak również chorych z podwyższoną glikemią, ale nie spełniających kryteriów rozpoznania cukrzycy.
 

Leczenie hipoglikemizujące w ostrych zespołach wieńcowych


Potencjalne korzyści wypływające z leczenia hiperglikemii mogą wynikać z redukcji glukotoksyczności, redukcji lipotoksyczności oraz z bezpośredniego działania insuliny.
Insulina hamuje lipolizę i obniża stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększa wychwyt glukozy przez myokardium, zmniejsza skutki uszkodzenia serca po reperfuzji, poprawia mikrokrążenie, działa przeciwzakrzepowo, przeciwzapalnie i antyoksydacyjnie.
Badania eksperymentalne wykazały, że insulina poprawia przepływ wieńcowy u chorych z cukrzycą zarówno w obszarze objętym niedokrwieniem, jak i w zdrowym, co wiązać można z jej efektem wazodylatacyjnym.
Insulinoterapia u chorych z cukrzycą jest stosowana w OZW (ostry zawał serca, niestabilna dusznica bolesna) a także w okresie inwazyjnego leczenia kardiologicznego (przezskórna interwencja wieńcowa wykonywana zarówno w ostrym zespole wieńcowym, jak i wykonywana planowo). Chorzy z cukrzycą i OZW, w tym ze świeżym zawałem serca, niezależnie od wdrożonego leczenia kardiologicznego powinni być leczeni dożylnym wlewem insuliny za pomocą pompy infuzyjnej z zapewnieniem kalorycznej podaży glukozy (najczęściej w postaci roztworu 10% glukozy w ilości zapewniającej 800–1000 kcal/24 h) i odpowiedniej podaży potasu (z kontrolą jego stężenia). Jest to jedyna skuteczna metoda uzyskania wyrównania metabolicznego w ostrym zespole wieńcowym. U chorych z niewydolnością krążenia należy stosować roztwory glukozy bardziej stężone i ścisłe monitorowanie hemodynamiczne.
Chorym na cukrzycę celem uzyskania normalizacji glikemii insulina powinna być podawana oddzielnie, w strzykawkowej pompie infuzyjnej. Taki model chroni chorego nie tylko przed niebezpieczeństwem hiperglikemii, ale i przed hipoglikemią. Obecnie nie ma konsensusu co do punktu odcięcia dla glikemii zwiększającej ryzyko powikłań w ostrych stanach, w tym w ostrych zespołach wieńcowych, a tym samym wartości docelowej.
W wielu zaleceniach zwraca się uwagę na ryzyko związane z hiperglikemią w ostrym zawale serca, udarze mózgu, stanach ciężkich i podczas zabiegów kardiochirurgicznych zarówno u chorych z cukrzycą, jak i bez. Korzyści przejawiające się w redukcji chorobowości i śmiertelności, wynikające z uzyskania docelowej glikemii powyżej 110 mg/dl (6,1 mmol/l) stwierdzono w badaniach chorych w stanach krytycznych, hospitalizowanych w oddziałach intensywnej terapii.
Obecnie jedynie dwa badania dotyczyły skuteczności leczenia insuliną w zawale serca u chorych na cukrzycę. W badaniach DIGAMI (Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction) u chorych na cukrzycą ze świeżym zawałem serca stosowano różne modele leczenia metabolicznego, w pozostałych badaniach chorzy na cukrzycę nie byli wyodrębniani.
Badanie DIGAMI wykazało, że infuzja insuliny i glukozy w ostrej fazie zawału, a następnie kontynuacja intensywnej insulinoterapii przez 3 miesiące, zmniejszała śmiertelność
szpitalną o 18%, natomiast śmiertelność po roku i  po trzech latach o około 30%, szczególnie w grupie chorych z najwyższym poziomem glukozy. W  badaniu DIGAMI 2 nie wykazano, aby kontynuacja leczenia insuliną miała wpływ na śmiertelność w porównaniu z kontynuowaniem standardowej terapii (18,4% vs. 17,3%). W DIGAMI 2 nie udało się jednak zrekrutować zaplanowanej grupy chorych, w grupie leczonej intensywnie nie osiągnięto docelowego wyrównania metabolicznego, a poszczególne grupy nie różniły się poziomem HBA1c. Wykazano jednakże, że glikemia była niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych na cukrzycę, a wzrost glikemii o 3 mmol/l lub wzrost HbA1c o 2% był związany z wzrostem ryzyka zgonu o 20%. To sugeruje, że u chorych z cukrzycą i świeżym zawałem serca hiperglikemia może być przyczynowo związana z rokowaniem, a agresywne leczenie insuliną wcześnie po wystąpieniu objawów może rokowanie poprawić.
Nadal przedmiotem dyskusji jest stosowanie w OZW infuzji mieszanki polaryzującej – GIK (glukoza‑insulina‑potas). Sprzeczne wyniki zastosowania GIK u chorych z cukrzycą i bez cukrzycy wynikają z badania niereprezentatywnych grup, niejasnej selekcji, wdrażania leczenia w różnym momencie upływającym od wystąpienia OZW, stosowania różnych dawek insuliny oraz większego obciążenia krążenia w wyniku przetaczania dużych ilości płynów u chorych z niewydolnością krążenia, a także nieuwzględniania kontroli glikemii podczas infuzji. Badania z zastosowaniem GIK przeprowadzone przed wprowadzeniem leczenia reperfuzyjnego wykazały redukcję śmiertelności szpitalnej w świeżym zawale serca. W badaniach z zastosowaniem infuzji GIK w przypadku leczenia rekanalizacyjnego także stwierdzono zmniejszenie śmiertelności.
Jednakże w badaniu randomizowanym CREATE-ECLA, w którym 18% z przeszło 20‑tysięcznej grupy chorych ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST stanowili chorzy na cukrzycę, nie wykazano korzyści z zastosowania GIK w redukcji śmiertelności, chociaż stwierdzono zmniejszenie nawrotów niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że u tych pacjentów nie prowadzono ścisłej kontroli glikemii, a chorzy leczeni GIK mieli wyższą glikemię w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniu tym potwierdzono, że wysoka glikemia przy przyjęciu do szpitala była związana z wysoką śmiertelnością. Obecnie przyjęto, że nie ma podstaw, aby zalecać GIK w OZW. Być może jednak zwrócenie uwagi na wyrównanie metaboliczne i osiągnięcie normoglikemii pozwoliłoby uzyskać poprawę efektów zastosowania GIK w ostrych epizodach wieńcowych. Potrzebne są po prostu dalsze badania tego zagadnienia. Jeżeli podejmuje się decyzję o wdrożeniu GIK, leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej przed wdrożeniem procedury reperfuzyjnej, już w karetce pogotowia i kontynuować w czasie i po uzyskaniu reperfuzji. Dotychczasowe badania dowodzą większej skuteczności podawania większych dawek insuliny oraz bardziej stężonych roztworów glukozy (maksymalna supresja wychwytu wolnych kwasów tłuszczowych i wzrost wychwytu i zużycia glukozy przez myokardium) w wolnej infuzji, zwłaszcza w niewydolności krążenia, aby wzrost obciążenia krążenia nie zniweczył korzyści metabolicznych. Aby uzyskać wyrównanie metaboliczne, insulina powinna być podawana oddzielnie, w pompie infuzyjnej. Należy monitorować glikemię i nie dopuszczać do hiperglikemii.


 
PTD zaleca, aby leczenie zaburzeń węglowodanowych odbywało się przy współpracy z diabetologiem. Za docelową glikemię w ostrym okresie OZW, PTD przyjmuje wartość 5,6‑10 mmol/l (100‑190 mg/dl). Czas trwania insulinoterapii dożylnej powinien być zależny od stanu pacjenta. Zazwyczaj terapię dożylną prowadzi się w pierwszej dobie.
Leczenie chorych na cukrzycę z ciężkimi powikłaniami metabolicznymi (kwasica ketonowa, nieketonowa śpiączka hipermolarna, kwasica mleczanowa) w przebiegu ostrych stanów kardiologicznych powinno być prowadzone według ogólnie przyjętych zasad terapii.
Po zakończeniu dożylnej insulinoterapii do wypisu chorego ze szpitala zaleca się kontynuowanie leczenia insuliną w modelu wielokrotnych wstrzyknięć. Po zakończeniu hospitalizacji u chorych z dobrym wyrównaniem metabolicznym, otrzymujących powyżej 30 j. insuliny dziennie, można powrócić do terapii sprzed wystąpienia OZW. U chorych z otyłością lub nadwagą można zastosować metforminę, ale z uwzględnieniem przeciwwskazań. Natomiast u chorych otrzymujących powyżej 30 j. insuliny dziennie lub niewyrównanych metabolicznie, należy kontynuować insulinoterapię, u osób otyłych, gdy nie ma przeciwwskazań, w skojarzeniu z metforminą.
Dotychczasowe analizy badania DIGAMI 2 wskazują, że pacjenci otrzymujący insulinę jako kontynuację terapii, wykazywali przyrost masy ciała o około 4,7 kg (grupa leczona standardowo 0,4 kg), co mogło zredukować korzyści wyrównania cukrzycy w tej grupie chorych. Terapia skojarzona z metforminą może zapobiec przyrostowi masy ciała i poprawić insulinowrażliwość.
U chorych z chorobą wieńcową bardzo istotne jest utrzymanie wyrównania metabolicznego, a także osiągnięcie i utrzymanie docelowych wartości ciśnienia, lipidów, masy ciała. W tabeli 3 przedstawiono zalecenia PTD (Polskie Towarzystwo Diabetologiczne) oraz ESC/EASD (European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes).
 

 

Podsumowanie


1. Hiperglikemia w OZW stanowi ważny wskaźnik rokowniczy i niezależnie od wcześniej wykrytej cukrzycy jest związana ze wzrostem ryzyka niewydolności krążenia, wstrząsu kardiogennego i zgonu.
2. Chorzy na cukrzycę niezależnie od leczenia kardiologicznego powinni być leczeni dożylnym wlewem insuliny przy pomocy pompy infuzyjnej z zapewnieniem kalorycznej podaży glukozy po uzyskaniu obniżenia glikemii.
3. Leczenie zaburzeń węglowodanowych wymaga współpracy z diabetologiem.
4. U chorych z OZW, bez wcześniejszych zaburzeń węglowodanowych, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku ich rozpoznania: oznaczyć glikemię na czczo, a w przypadku wartości prawidłowych lub nie upoważniających do rozpoznania cukrzycy wykonać doustny test tolerancji glukozy.

Piśmiennictwo
1. Norhammar A, Tenerz A., Nilsson G., Hamsten A., Efendic S., Ryden L., Malmberg K. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus:A prospective study. Lancet. 2002;359:2140‑2144
2. Capes S.E., Hunt D., Malmberg K., Gerstein H. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes:a systematic overview. Lancet. 2000;355:773‑778
3. Wahab N.N., Cowden E.A., Pearce N.J., Gardner M.J., Merry H., Cox J.L. Is blood glucose and independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in the thrombolytic era? Journ. Am. Coll. Cardiol. 2002;40:1748‑1754
4. Sala J., Masia R., Gonzalez de Molina F.J., Fernandez-Real J.M., Gil M., Bosch D., Ricart W., Senti M., Marrugat J. REGICOR Investigators. Short-term mortality of myocardial infarction patients with diabetes or hyperglycaemia during admission. J. Epidemiol. Community Health. 2002;56:707‑712
5. Iwakura K, Ito H., Ikushima M., Kawano S., Okamura A., Asano K. K, Kuroda T, Tanaka K, Masuyama T, Hori M, Fujii K. Association between hyperglycemia and the no-reflow phenomenon in patients with acute myocardial infarction. A. Am. Coll. Cardiol. 2003;41:1‑7
6. Malmberg K., Norhammar A., Wedel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission:important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction:long-term results from the Diabetes and insulin-glucose infusion in acute myocardial infarction (DIGAMI) study. Circulation 1999;99:2626‑2632
7. Malmberg K., Ryden L., Wedel H., Birkeland K., Bootsma A, Dickstein K., Efendic S., Fisher M., Hamsten A., Herlitz J., Hildebrandt P., MacLeod K., Laakso M., Torp-Pedersen C., Waldenstrom A. for the DIGAMI 2 Investigators. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute on mortality and morbidity. Eur Heart J, 2005, 26, 650‑661
8. Metha S.R., Ysuf S., Diaz R., Zhu J., Pais P., Xavier D., Paolasso E., Ahmed R., Xie C., Kazmi K., Tai J., Orlandini A., Pogue J., Liu L. CREATE-ECLA Trial Group Investigators. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:437‑446
9. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2007. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2007;30 Suppl. 1:S4‑S41
10. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2007. Diabetologia Praktyczna. 2007;8, supl. A
11. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. European Heart Journal. 2007;28:88‑136

Słowa kluczowe:

diabeTECH
Nota prawnaPolityka prywatnościRedakcja serwisuKontakt z redakcjąMapa serwisuZgłoś uwagi